Nat. Mach. Intell. | 协同约束图扩散模型用于真实感合成分子的生成

新分子的发现对于药物开发、材料设计以及环境问题的解决至关重要。然而，化学空间极其庞大，使得新分子的探索成为一个高维且复杂的问题。研究人员提出了 CoCoGraph，一种协同约束图扩散模型，能够生成在化学上严格有效的分子结构。

该模型通过在扩散过程中引入显式化学约束，并结合协同学习机制，在标准基准测试中显著优于现有方法，同时具有更高的计算效率。进一步分析表明，模型生成分子的36种化学性质分布更接近真实分子。研究人员还构建了一个包含820万分子的合成分子数据库，并通过类似图灵测试的方法验证生成分子的真实性。结果显示，即使是具备化学背景的专家，也难以区分生成分子与真实分子。这些结果表明，该方法能够高效探索化学空间，并为分子设计提供新的技术路径。

分子发现是现代科学中的核心问题之一，广泛应用于药物研发、新材料设计以及环境化学等领域。然而，潜在的类药分子空间规模极其巨大，使得传统实验与计算方法难以有效覆盖。

早期分子生成方法主要依赖规则或优化策略，但通常只能在已有分子基础上进行局部修改，难以实现真正的“de novo”生成。随着深度学习的发展，变分自编码器、生成对抗网络以及图神经网络被引入该领域，但仍面临分子有效性、可扩展性以及泛化能力不足的问题。

扩散模型的兴起为分子生成提供了新的思路。其通过逐步添加噪声并学习反向去噪过程，实现数据生成。然而，在分子场景中，如何保证生成结构符合化学约束，仍然是关键挑战。

因此，研究人员提出一种新的范式：在生成过程中直接嵌入化学约束，而不是依赖模型学习这些规则，从而提升生成质量与效率。

方法

CoCoGraph的核心在于将分子生成建模为一个受约束的离散图扩散过程。在扩散过程中，研究人员采用“双边交换（double edge swapping）”策略，即在每一步中交换两条化学键，从而在保持原子数与价态不变的前提下实现结构扰动。

这一设计带来了重要优势：模型在整个生成过程中始终满足化学约束，因此不会生成无效分子。同时，由于约束直接嵌入，模型可以专注于学习真实分子的结构模式，而无需学习基本化学规则。

在去噪阶段，模型由两个协同模块组成。扩散模型负责预测如何逆转键交换操作，而时间模型用于估计当前分子距离真实分子的“距离”，并为扩散模型提供更准确的进程信息。最终，系统从生成轨迹中选择最接近真实分子的候选作为输出。

图1：CoCoGraph协同约束扩散模型结构。

结果

基准测试性能提升

研究人员在GuacaMol基准上对模型进行系统评估。结果显示，CoCoGraph在多个关键指标上优于现有方法，包括JTVAE、DiGress、GDSS等。

该模型实现了100%的化学有效性，同时保持接近100%的唯一性和较高的新颖性，说明约束机制并未限制化学空间探索能力。

在分子性质分布匹配方面，模型的KL散度显著低于其他方法，表明其生成分子在统计特征上更接近真实分子。

分子性质分布一致性

进一步分析表明，在分子量、复杂度、芳香环数量等多个指标上，CoCoGraph生成分子的分布与真实分子高度一致。

相比之下，一些传统模型虽然能生成有效分子，但其性质分布范围较窄，缺乏多样性。这说明CoCoGraph不仅能生成“合法分子”，还能生成“真实分子”。

图2：生成分子与真实分子在多种化学性质上的分布对比。

更全面的化学性质评估

研究人员进一步扩展到36种分子描述符进行评估，包括拓扑特征、电性参数以及类药性指标。

结果显示，CoCoGraph在超过三分之二的性质上优于对比方法，尤其在拓扑复杂性、电荷分布以及TPSA等关键指标上表现突出。这表明模型能够捕捉更深层次的化学结构规律。

大规模分子数据库构建

得益于模型的高效率，研究人员生成了一个包含820万分子的数据库，其中约95.7%的分子为新颖结构。

这一数据库覆盖广泛的化学空间，可用于药物筛选与材料设计，为实际应用提供重要资源。

图灵测试验证分子真实性

研究人员设计了一种类似图灵测试的实验，让化学专家判断分子是否真实。

结果显示，专家的平均正确率约为62%，仅略高于随机猜测水平。这表明生成分子在结构合理性与化学特征上已接近真实分子。

此外，在某些分子类型（如无环或脂肪族分子）中，专家几乎无法区分真实与生成分子。

图3：专家在分子图灵测试中的判断准确率。

分子设计应用能力

研究人员展示了模型在药物设计中的应用。例如，通过在数据库中筛选，成功找到多个性质类似于对乙酰氨基酚的候选分子。

此外，模型还支持基于“inpainting”的条件生成，即在保持分子骨架不变的情况下添加新片段，实现定向优化。这种能力对于先导化合物优化具有重要意义。

图4：基于数据库搜索的候选分子筛选结果。

图5：基于片段扩展的条件分子生成。

讨论

本研究提出了一种新的分子生成范式，即通过在扩散过程中直接嵌入化学约束，实现高质量分子生成。与传统方法相比，该方法无需学习基本化学规则，从而提高效率并减少模型复杂度。

协同机制是该模型的另一关键创新。通过引入时间模型，系统能够动态调整生成过程，从而提高去噪精度。这种设计使模型在保持小规模参数的同时实现高性能。

此外，模型生成的大规模分子数据库为化学空间探索提供了重要资源，并展示了AI在分子设计中的实际应用潜力。

然而，研究人员也指出了一些局限。例如，该模型需要预先指定分子式，在某些应用中可能受到限制。同时，对于超大分子的生成仍需要进一步优化计算效率。

总体而言，CoCoGraph展示了扩散模型在分子生成中的新方向，即通过“约束+协同”的设计，实现从有效性到真实性的全面提升，为AI驱动的分子设计提供了重要基础。

整理 | DrugOne团队

参考资料

Ruiz-Botella, M., Sales-Pardo, M. & Guimerà, R. A collaborative constrained graph diffusion model for the generation of realistic synthetic molecules. Nat Mach Intell (2026).

https://doi.org/10.1038/s42256-026-01229-5