Nat. Mach. Intell. | 流匹配在生物信息学与计算生物学中的生成建模方法

DRUGONE

在生物信息学与计算生物学中，许多核心问题可以被表述为“状态之间的映射学习”，例如将疾病状态的细胞转化为健康状态，或从已有数据分布外推生成新的生物样本。然而，这类映射往往难以通过人工建模获得，需要大量领域知识与实验资源支持。

生成式人工智能的发展为这一问题提供了新的解决路径。其中，流匹配（flow matching）作为一种新兴的训练范式，通过学习不同高维数据分布之间的连续映射，实现高效且可控的数据生成。该方法在分子建模、蛋白设计、核酸生成以及单细胞与多细胞系统建模中展现出广泛潜力。研究人员系统阐述了流匹配的理论基础，并综述其在小分子、蛋白质、DNA/RNA及其相互作用中的应用，以及在细胞层面建模中的进展，最终指向“AI虚拟细胞”的构建愿景。

生成式AI正在重塑计算生物学

近年来，生成式人工智能迅速推动了生命科学的发展。例如，蛋白质结构预测模型显著提升了结构解析能力，而基于大模型的自动化研究系统甚至可以辅助新分子的发现。

在这一背景下，生成模型逐渐成为建模生物系统的重要工具。从变分自编码器到生成对抗网络，再到扩散模型，这些方法能够从复杂数据分布中学习规律，并生成高质量样本。然而，这些方法在效率、可控性和理论统一性方面仍存在局限。

流匹配方法的提出，标志着生成建模进入一个新的阶段。其核心思想是直接学习从“简单分布”到“复杂分布”的连续映射，从而避免传统扩散模型中复杂的噪声反演过程。

图1：流匹配框架及其在生物信息学中的应用（分布A→分布B、蛋白与分子生成、虚拟细胞应用）。

流匹配的理论基础

流匹配的核心目标，是学习一个从源分布到目标分布的连续变换路径。与扩散模型不同，流匹配并不要求源分布必须是高斯分布，而可以是任意可采样分布，因此具有更高的灵活性。

在这一框架中，模型通过学习一个时间依赖的“向量场”，逐步将样本从初始分布运输到目标分布。这一过程可以理解为在高维空间中学习一条最优传输路径，使生成过程更加高效。

相比传统方法，流匹配具有几个关键优势。首先，它可以减少采样步骤，从而显著提升生成效率。其次，它允许直接控制分布之间的映射关系，使条件生成更加自然。再次，它能够与最优传输理论结合，从而获得更稳定的训练过程。

研究人员指出，这种方法本质上是对扩散模型的推广，在理论上更加通用，在实践中也表现出更好的效率与稳定性。

方法发展与技术演进

流匹配的发展建立在归一化流模型的基础之上。早期方法通过可逆变换实现概率分布建模，但计算复杂度较高。随后，连续归一化流引入连续时间建模，缓解了部分计算问题。

2022年前后，流匹配被正式提出，通过避免复杂的数值积分过程，大幅提升了模型训练与采样效率。随后几年，该方法迅速发展，并在分子建模与单细胞建模中取得突破。

图2：流匹配方法发展时间线（从normalizing flow到FM再到生物应用爆发）。

流匹配建模流程

在具体实现中，流匹配首先定义一个连接源分布与目标分布的“概率路径”。随后，模型学习一个向量场，用于描述数据在该路径上的运动方向。

训练过程中，研究人员通常采用条件化策略，将复杂的整体分布学习转化为对单个样本路径的学习，从而降低计算难度。

在生成阶段，模型从一个简单分布出发，通过逐步更新样本位置，最终得到目标分布中的新样本。这一过程可以通过数值方法高效实现。

对于离散数据（如DNA序列），流匹配需要额外设计，例如通过马尔可夫过程或连续近似方法实现建模。对于三维结构数据（如蛋白质），则需要引入几何对称性约束，以确保生成结果符合物理规律。

流匹配与其他生成模型的比较

在三维生物分子建模中，模型需要处理复杂的几何结构。传统扩散模型通常需要大量采样步骤，并且难以处理流形约束。

相比之下，流匹配通过直接学习连续路径，可以更自然地适应几何结构，并减少计算开销。此外，它还可以通过等变网络保持旋转与平移不变性，这在蛋白结构建模中尤为重要。

总体而言，流匹配在采样效率、建模灵活性和几何一致性方面表现出明显优势，但仍需要解决稳定性和路径设计等问题。

流匹配在生物信息学中的应用

流匹配的应用覆盖多个层级，从分子到细胞，逐步构建“虚拟生物系统”。

分子建模

在小分子设计中，流匹配能够高效生成满足化学约束的三维结构，相比扩散模型具有更快的采样速度。在蛋白质设计中，该方法能够在结构与序列空间中同时建模，实现更高效的结构生成与功能设计。

对于核酸（DNA/RNA），流匹配支持序列与结构的联合生成，使其在合成生物学和RNA药物设计中具有重要价值。

此外，在分子相互作用建模中，流匹配可以直接预测蛋白–配体复合物结构，从而替代传统对接方法。

分子动力学

生物分子具有动态特性，流匹配可以模拟构象变化路径，从而预测蛋白的动态行为。这一能力对于理解变构调控和结合机制具有重要意义。

单细胞建模

在单细胞层面，流匹配可用于建模细胞状态的动态变化。例如，从健康状态预测疾病状态，或模拟药物作用后的细胞响应。

该方法能够从快照数据中重建细胞发育轨迹，并在多条件下进行模拟，为精准医学提供支持。

多细胞与系统层面

进一步扩展后，流匹配可以用于多细胞系统建模，例如模拟细胞间相互作用和组织结构变化。这为构建“虚拟细胞”乃至“虚拟组织”提供了基础。

图3：流匹配在多尺度生物系统中的应用层级（分子→单细胞→多细胞→虚拟细胞）。

未来展望：迈向AI虚拟细胞

流匹配为生物系统建模提供了一种统一框架，使研究人员能够在不同尺度上学习复杂映射关系。从分子结构到细胞状态，再到组织层级，这一方法正在逐步连接不同层级的生物过程。

未来的重要方向在于多尺度整合，即将分子与细胞层面的模型统一起来，从而实现真正的系统级建模。同时，提升模型稳定性、增强可解释性以及结合实验验证，将是推动该领域发展的关键。

研究人员认为，随着数据规模与算法能力的持续提升，基于流匹配的生成模型有望成为构建“AI虚拟细胞”的核心技术，从而加速生物医学研究与药物发现。

整理 | DrugOne团队

参考资料

Morehead, A., Atanackovic, L., Hegde, A. et al. Flow matching for generative modelling in bioinformatics and computational biology. Nat Mach Intell (2026).

https://doi.org/10.1038/s42256-026-01220-0

内容为【DrugOne】公众号原创｜转载请注明来源