OpenFold3-preview2: 开源版AlphaFold3 再升级，实现跨分子类型的高精度结构预测

DRUGONE

研究人员介绍了 OpenFold3-preview2（OF3p2），这是 OpenFold3 通用生物分子结构预测系统的第二个预发布版本。与上一版本 OF3p 相比，OF3p2 在模型性能、训练流程和数据集构建方面均实现了显著改进，目前是学术界对 AlphaFold3 的最接近复现之一。该版本发布了更新的模型权重、推理与训练代码，以及完整的数据集，使得该系统成为目前唯一可以从零开始训练并达到接近 AlphaFold3 性能的开源实现。研究人员在本报告中给出了新的基准测试结果，并总结了相对于前一版本的改进。OpenFold3 项目的长期目标是构建一个在所有分子类型上都能够达到 AlphaFold3 性能水平的开源结构预测系统。

近年来，深度学习方法已经显著推动了蛋白质结构预测的发展，而 AlphaFold3 进一步扩展到多种生物分子类型，包括蛋白质、核酸、小分子和复合物。然而，由于 AlphaFold3 并未完全开源，学术界难以在其基础上进行可重复训练和方法扩展。因此，OpenFold3 项目的目标是构建一个完全开源且可训练的 AlphaFold3 级别模型，使研究人员能够在统一框架下研究不同分子模态的结构预测问题。OpenFold3-preview2 是该目标的重要阶段性成果。

方法概述

OF3p2 在数据集构建、模型训练和推理流程方面均遵循 AlphaFold3 的公开描述，并在多个关键环节进行了改进。研究人员重新构建了单体蒸馏数据集和 RNA 蒸馏数据集，并使用更大的序列数据库生成多序列比对信息，从而提高模型训练的稳定性和泛化能力。在训练过程中，模型总共进行了超过十五万步训练，并采用分阶段微调策略以提高最终性能。此外，研究人员修复了前一版本中的多个模板处理和置信度计算错误，从而显著提升预测稳定性。整个模型在大规模 GPU 集群上完成训练，并保持与 AlphaFold3 相似的超参数配置。

数据集更新

在新的单体蒸馏数据集中，研究人员使用最新版本的微生物和蛋白质数据库构建序列集合，并为每个序列生成多序列比对信息。随后使用结构预测模型生成候选结构，并根据置信度筛选高质量样本，以保证训练数据的可靠性。对于 RNA 数据集，研究人员采用新的 RNA 家族数据库并生成预测结构，然后根据结构质量进行筛选，最终得到高质量 RNA 蒸馏数据。

这些更新使得训练数据规模显著增加，同时保持了较高的结构准确度。

模型更新

OF3p2 在训练策略上进行了扩展，增加了训练步数，并在初始阶段同时训练置信度预测模块，以提高模型收敛稳定性。研究人员还修复了多个影响预测质量的实现错误，例如模板掩码错误、模板过滤缺失以及置信度计算不一致等问题。

此外，研究人员发现某些 RNA 数据在特定硬件后端上生成时会出现化学合理性下降的问题，因此重新生成了修正后的数据集并公开发布，以保证训练数据的一致性。

结果

蛋白-小分子复合物预测

研究人员在蛋白-小分子复合物基准测试上评估了 OF3p2，并与多个最新模型进行了比较。结果表明，OF3p2 在大多数相似度区间上的表现与当前最佳开源模型接近，并进一步缩小了与 AlphaFold3 的差距。分析表明，OF3p2 的生成能力已经能够产生高质量结构，但在基于置信度的排序阶段仍可能无法选择最佳结果。

图1. OF3p2 与其他模型在 Runs N’ Poses 蛋白-配体复合物数据集上的性能比较，结果按与训练数据的相似度（SuCOS-pocket）分组统计，评估对象为相对于 AF3 训练时间截断后保留的结构。

图2. OF3p2 与其他模型在 Runs N’ Poses 蛋白-配体复合物数据集上的性能比较，结果按与训练数据的相似度（SuCOS-pocket）分组统计。

生物复合物预测

在单体和多体结构预测基准中，OF3p2 在蛋白质、DNA、RNA 以及蛋白-蛋白、蛋白-核酸复合物等多种模态上进行了评估。结果显示，OF3p2 的整体性能与 AlphaFold3 和其他开源复现模型相当，在某些任务上略低，而在其他任务上则达到相同甚至更高水平，差异主要在统计波动范围内。

图3. FoldBench 基准测试中单体分子模态的模型性能比较。上图为相对于 AF3 训练时间截断保留的数据，下图为相对于 Boltz-2 训练时间截断保留的数据。每种模态下方标注为所有模型均成功预测的目标数量与总目标数量。

图4. FoldBench 基准测试中多体分子模态的模型性能比较。上图为 AF3 训练时间截断之后的保留子集，下图为 Boltz-2 训练时间截断之后的保留子集。每种模态下方标注为所有模型均成功预测的目标数量与总目标数量。由于作者未提供结果，Protenix-v1 的蛋白-肽复合物性能未显示。

抗体-抗原复合物预测

研究人员使用 AlphaFold3 论文中的测试集评估抗体-抗原复合物预测性能。通过增加多序列比对采样数量，可以观察到模型性能随采样数增加而提升。OF3p2 的性能随采样数增长呈现明显提升趋势，但增长速度仍略低于 AlphaFold3。结果表明，OF3p2 已显著缩小与官方模型之间的差距，但在高采样情况下仍存在性能差异。

图5. 在 Google DeepMind 抗体-抗原测试集上，DockQ 平均值随 MSA 种子数量变化的关系。

图6. 在 Google DeepMind 抗体-抗原测试集上，不同 DockQ 分类下成功率随 MSA 种子数量变化的关系。成功率按照 AF3 的定义计算，即 DockQ 值高于或等于对应分类阈值的界面比例。

讨论

总体而言，OF3p2 相比前一版本取得了显著进步，并在多个基准测试中超过大多数 AlphaFold3 复现模型，仅次于最新发布的部分高性能实现。研究人员发现，即使某些模型使用更新的数据集，OF3p2 仍能保持竞争力，说明模型架构和训练策略同样重要。当前仍没有任何开源复现能够在所有分子模态上完全达到 AlphaFold3 的性能水平，而 OF3p2 被认为是实现这一目标的重要一步。通过公开模型权重、训练代码和完整数据集，研究人员希望推动社区进一步改进结构预测模型，并最终实现全面超越 AlphaFold3 的开源系统。

整理 | DrugOne团队

参考资料

• https://portal.openfold.omsf.io/reports/of3p2_technical_report.pdf
• https://github.com/aqlaboratory/openfold-3