J. Med. Chem. | 基于结构的三维小分子药物生成：我们到达了吗？

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基于结构的药物设计（Structure-Based Drug Design, SBDD）在临床前药物发现中起着核心作用。近年来，研究人员开发了一系列基于三维结构的生成式算法，可根据蛋白结合口袋结构自动生成新颖且具有药物样特征的小分子。然而，这些算法生成的化合物在化学合理性（chemical plausibility）上的评价体系仍不完善。研究人员在本研究中提出了两种新的指标，用于评估生成分子的化学合理性，并证明部分算法会生成化学上不合理的结构，其分布特征与已知药物分子显著不同。通过在三种代表性靶点（c-SRC 激酶、Smoothened 受体、D1 多巴胺受体）上进行高通量虚拟筛选对比，研究人员发现这些新指标有助于揭示生成分子的不足，并为提升药物样性和可合成性提供指导。

药物发现过程漫长且成本高昂，因此如何加速先导化合物设计始终是药物化学的核心问题。生成式人工智能（Generative AI）的出现为这一领域带来了新的可能性——它能够学习蛋白–配体相互作用规律，并直接在三维空间生成与靶点结合的候选分子。

基于结构的生成模型通过学习蛋白–配体复合物数据（如 PDBbind、BindingNet、CrossDocked 等），可以在蛋白结合口袋的几何与化学约束下生成新分子（图1）。然而，目前缺乏有效指标来评估生成分子的化学合理性与药物样性，导致这些方法虽在对接得分上表现良好，但在化学稳定性、可合成性等方面仍存在严重偏差。

图1 | 基于结构的三维生成算法总体流程

方法概述

现有结构驱动生成模型主要在三方面存在差异：

• 三维表示方式（如体素网格、原子坐标、欧氏距离矩阵）；
• 领域知识整合（如药效团信息、氢键或疏水作用模式）；
• 生成策略（自回归逐步生成或一次性扩散生成）。

这些模型通常以口袋结构条件为输入，优化 Docking 得分。然而，仅使用对接得分、QED 或 SA 等传统指标无法全面反映化学合理性。研究人员因此引入新的定量评估体系。

图2 | 现有三维结构生成算法的分类与特征

结果

生成分子的化学合理性分析

研究人员针对七种典型算法（3DSBDD、Pocket2Mol、TargetDiff、DecompDiff、PMDM、DecompOpt、MolSnapper）进行了系统评估，并以三组对照数据（FDA 批准药物、ChEMBL 临床化合物、CrossDocked 数据集）作为参考。

结果表明，生成分子的药物样性普遍低于对照组。通过引入三个指标（ChEMBL 环系统出现频率、ZINC20 与 ZINC22 骨架匹配率），发现超过一半的生成分子未能通过任何一个标准。

图3 | 生成分子的化学合理性评估指标分布

性质分布差异与结构异常分析

研究人员进一步分析了生成分子的理化性质分布（分子量、环数、手性原子、可旋转键等），并绘制雷达图进行比较。

与真实药物相比，生成分子普遍表现为：

• 芳香环过少而脂环过多；
• 分子量偏低或手性中心过多；
• 含有不合理的键型（如 sp 杂化碳位于五元环中）。

这些现象揭示了模型对化学规律学习不足的问题。

图4 | 分子属性的分布对比雷达图

化学不合理性的来源

研究人员指出三类主要原因：

• 化学不稳定结构的出现（如高张力环或非法杂化键）；
• 环系统偏差（过多脂环、缺乏芳香性导致平面性不足）；
• 过度复杂的手性中心与氢键供体基团。

这些因素综合导致生成分子虽在对接能量上优异，却在化学合理性与合成可行性方面明显不足。

图5 | 分子量与环系统分布的差异与示例

图6 | 结构复杂性与可合成性分析

图7 | NH/OH 基团过度富集现象与示例

与高通量虚拟筛选（HTVS）的比较

研究人员选取了三个典型靶点（C-Src、Smoothened、D1 受体），比较生成模型与 HTVS 在对接得分与化学合理性上的表现。结果显示：

• 生成模型在对接得分上略优于平均水平，但劣于 HTVS 前500个命中分子；
• 仅约 55% 的生成分子通过骨架匹配指标，而 HTVS 命中率更高；
• MolSnapper 模型在效率与准确性上略优，尤其在引入药效团信息后。

图8 | 生成式设计与虚拟筛选的对比结果

讨论

总体而言，研究人员发现当前三维结构生成模型在化学合理性、药物样性及3D构象质量方面仍存在明显不足：

• 生成分子中存在化学上不稳定或难以合成的结构；
• 常见的 QED 与 SA 指标不足以反映真正的化学可行性；
• 在 CrossDocked 数据集上训练的模型对真实靶点的泛化性能较差；
• 某些生成模型在构象应变能与空间冲突上表现较差。

为改进模型，研究人员提出以下方向：

• 引入化学先验的预训练，使模型学习合成可行分子的分布；
• 使用强化学习与化学合理性指标联合优化，引导生成过程；
• 发展基于片段或反应库的生成策略，平衡化学合理性与探索性；
• 改进训练数据集质量（如采用 BindingNetV2、LSD 数据集）；
• 后处理修复模型，纠正无效或不合理结构。

结论

研究人员认为，尽管挑战依旧，三维结构驱动的生成模型在临床前药物发现中具有巨大潜力。通过整合结构信息与化学知识，这些模型可生成多样且具空间特征的分子，扩展化学空间并辅助药物化学家进行创新设计。

研究人员提出的化学合理性评估指标和系统性分析框架，为未来生成算法的改进提供了定量基准，也为药物化学领域实现真正“从结构到分子”的自动化药物设计奠定了基础。

整理 | DrugOne团队

参考资料

Structure-Based Generation of 3D Small-Molecule Drugs: Are We There Yet? Bo Yang, Chijian Xiang, Tongtong Li, Yunong Xu, and Jianing Li, Journal of Medicinal Chemistry Article.

DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5c01706

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