课后补充--药物设计（Drug Design）方法汇总

原创

追风少年i

发布于 2026-09-23 08:56:04

920

作者，Evil Genius

今天我们来总结一下药物设计（Drug Design）的方法。

药物设计（Drug Design）方法汇总

药物设计方式	英文	核心思想	典型特点
基于结构的药物设计	Structure-Based Drug Design, SBDD	根据靶蛋白三维结构设计药物	有蛋白结构时使用
基于配体的药物设计	Ligand-Based Drug Design, LBDD	根据已知活性配体设计新分子	有已知活性化合物时使用
基于片段的药物设计	Fragment-Based Drug Design, FBDD	从小片段出发逐步构建先导化合物	Fragment Growing/Linking/Merging
从头药物设计	De novo Drug Design	从头生成新的分子结构	可结合蛋白口袋或分子性质进行生成
基于药效团的药物设计	Pharmacophore-Based Design	根据关键药效团及其空间关系设计分子	强调 HBA/HBD/疏水/芳香等特征
基于形状的药物设计	Shape-Based Drug Design	根据三维形状、体积和空间互补性设计分子	强调 3D shape similarity
基于骨架跃迁的设计	Scaffold Hopping	保留关键相互作用，同时更换核心骨架	常用于新颖性和性质优化
先导化合物优化	Lead Optimization	对 Hit/Lead 进行系统结构改造	提高活性、选择性和 ADMET
天然产物导向设计	Natural Product-Based Design	从天然产物或天然产物骨架出发	化学结构多样性高
AI/生成式药物设计	AI/Generative Drug Design	利用生成模型产生或优化分子	可进行 de novo、口袋条件生成、多目标优化
药物重定位	Drug Repurposing	利用已有药物寻找新的适应症/靶点	不从零开始开发新化合物

1. 基于结构的药物设计 SBDD

Structure-Based Drug Design

核心是：

已知靶蛋白三维结构 → 分析结合口袋 → 设计能够与口袋形成有利相互作用的分子。

典型流程：

Protein 3D structure
        ↓
Binding pocket identification
        ↓
Pharmacophore / interaction analysis
        ↓
Molecular docking
        ↓
Virtual screening
        ↓
Hit identification
        ↓
Lead optimization
        ↓
MD / free energy
        ↓
Experimental validation

常用工具：

AutoDock Vina
GOLD
Glide
MOE
Schrödinger
AutoDock
Rosetta

适合什么情况？

例如已经有：

PDB structure
      +
Protein–ligand complex

就可以直接分析：

氢键
疏水相互作用
π–π interaction
盐桥
金属配位
binding pocket

然后进行结构优化。

2. 基于配体的药物设计 LBDD

Ligand-Based Drug Design

核心：

不知道或者不依赖靶蛋白三维结构，但是已经有一批已知活性分子。

例如：

Active compound 1
Active compound 2
Active compound 3
Active compound 4
        ↓
寻找共同结构特征
        ↓
SAR
        ↓
Pharmacophore
        ↓
QSAR
        ↓
设计新分子

主要方法：

2D similarity
Molecular fingerprint
Tanimoto similarity
Pharmacophore
3D shape similarity
QSAR
Machine learning

你前面讲的 LBVS 就属于这一大类。

3. 基于片段的药物设计 FBDD

Fragment-Based Drug Design

这是药物设计中非常重要的一条路线。

核心思想不是直接寻找完整的药物分子，而是：

先寻找能够结合蛋白的小片段，再把片段逐步发展成先导化合物。

通常片段分子比较小，经典的“Rule of 3”常用作片段库设计的经验规则，例如 MW ≤300、logP ≤3、HBD/HBA ≤3。

最核心的三个策略：

Fragment Growing

Fragment
   ↓
增加化学基团
   ↓
扩大占据空间
   ↓
提高结合能力

Fragment Linking

Fragment A       Fragment B
     ●               ●
      \             /
       \           /
        \         /
          Linker
             ↓
        Lead molecule

Fragment Merging

两个片段存在重叠结构：

Fragment A
    ●────●

Fragment B
      ●────●
          ↓
      Merge
          ↓
     New scaffold

FBDD 的核心发展策略确实包括 growing、linking 和 merging；其中 growing 在实际应用中通常更常见，而 linking 对空间几何要求尤其严格。

4. 从头药物设计 De novo Drug Design

核心：

不直接从一个已有完整药物骨架出发，而是从原子、片段、骨架或者分子表示开始构建新的分子。

可以理解成：

Protein pocket
      ↓
Interaction constraints
      ↓
Molecule generation
      ↓
Candidate molecules
      ↓
Scoring
      ↓
Docking
      ↓
ADMET
      ↓
Optimization

传统方法可以利用：

fragment assembly
evolutionary algorithms
graph-based generation
reaction-based generation

现在则大量结合：

Transformer
VAE
GAN
diffusion model
reinforcement learning
graph neural network

生成式 AI 已经成为 de novo molecular design 的重要研究方向。

5. 基于药效团的药物设计

Pharmacophore-Based Drug Design

这个方法关注的不是完整分子结构，而是：

什么样的空间化学特征是产生生物活性所必需的？

例如：

HBA
         ●

         │
       5.0 Å
         │

         ● HBD

       ╱
      ╱
     ●
 Hydrophobic

可能发现：

HBA
+
HBD
+
Hydrophobic
+
Aromatic ring

是活性分子的共同特征。

然后寻找：

Database
   ↓
Pharmacophore matching
   ↓
Candidate molecules

它既可以属于 LBDD，也可以与 SBDD 结合。

6. 基于形状的药物设计

Shape-Based Drug Design

核心思想：

不要求两个分子的二维结构高度相似，而是寻找三维形状和化学性质相似的分子。

例如：

Molecule A          Molecule B

    ███                 ███
  ███████             █████
    ███                 ███
      \                 /
       \               /

即使：

2D structure
       ↓
差异比较大

但是：

3D shape
       ↓
高度相似

也可能被筛选出来。

常见思想包括：

Shape similarity
Volume overlap
Electrostatic similarity
Pharmacophore similarity

7. 基于骨架跃迁的设计

Scaffold Hopping

这是先导优化中特别重要的方法。

核心：

保留关键的生物活性相互作用，但是更换分子的核心骨架。

例如：

原始 Lead

     Core A
       │
  ─────┼─────
       │
   Key groups

          ↓ Scaffold hopping

     Core B
       │
  ─────┼─────
       │
   Key groups

目的可以包括：

提高活性
提高选择性
改善溶解度
改善代谢稳定性
降低毒性风险
获得新的化学空间
探索新的 IP 空间

8. 先导化合物优化

Lead Optimization

严格来说，它更像是药物研发过程中的一个阶段/策略，而不是与 SBDD、LBDD 完全平行的独立算法。

基本过程：

Hit
 ↓
Hit validation
 ↓
Lead
 ↓
Lead optimization
 ↓
Drug candidate

主要优化：

目标	关注指标
活性	IC50 / EC50 / Ki
选择性	Off-target
溶解度	Solubility
膜通透性	Permeability
代谢	CYP / metabolic stability
毒性	hERG / cytotoxicity
药代动力学	PK
稳定性	Chemical stability

Docking → ADMET → MD → MM-PBSA

最终都可以服务于 Lead Optimization。

9. 天然产物导向药物设计

Natural Product-Based Drug Design

核心：

利用天然产物、天然产物衍生物或者天然产物骨架作为药物设计起点。

基本流程：

Natural products
       ↓
Structure identification
       ↓
Bioactivity screening
       ↓
Hit identification
       ↓
Structural optimization
       ↓
Lead

天然产物往往具有较高的结构多样性，因此可以作为发现新骨架的一种来源。

10. AI / 生成式药物设计

AI-Driven / Generative Drug Design

这是目前发展非常快的一类方法。

核心：

利用 AI 从已有分子、蛋白口袋、药效团或目标性质出发，生成新的候选分子。

例如：

Target
  ↓
Protein pocket
  ↓
AI model
  ↓
Generate 10,000 molecules
  ↓
Validity filter
  ↓
Novelty
  ↓
Drug-likeness
  ↓
Docking
  ↓
ADMET
  ↓
MD
  ↓
Candidate

常见模型：

VAE
GAN
RNN
Transformer
GNN
Diffusion model
Reinforcement learning

生成式模型可以用于分子生成、性质优化以及结合靶点的条件生成。

11. 药物重定位

Drug Repurposing / Drug Repositioning

它与前面的“设计一个新分子”有所不同。

核心是：

已经有一个药物 → 寻找它新的靶点、疾病或适应症。

例如：

Existing drug
      ↓
Known target
      ↓
New target prediction
      ↓
Docking / Network analysis
      ↓
Disease association
      ↓
Experimental validation

因此它最大的特点是：

不是从零开始设计一个新的化合物。

12. 把这些方法整合成一张完整的 CADD 框架

药物设计
                 Drug Design
                       │
        ┌──────────────┼───────────────┐
        ↓              ↓               ↓
   SBDD结构驱动     LBDD配体驱动     FBDD片段驱动
        │              │               │
        ↓              ↓               ↓
    Docking         Similarity      Fragment
    Pocket          QSAR            Growing
    Design          Pharmacophore   Linking
        │              │             Merging
        └──────────────┼───────────────┘
                       ↓
                 De novo Design
                       ↓
                 AI / Generative
                       ↓
              Hit Identification
                       ↓
              Lead Optimization
                       ↓
          ┌────────────┴────────────┐
          ↓                         ↓
    Scaffold Hopping          Pharmacophore
          ↓                         ↓
          └────────────┬────────────┘
                       ↓
                    ADMET
                       ↓
                  Docking / MD
                       ↓
             MM-PBSA / Free Energy
                       ↓
               Experimental Test
                       ↓
                Drug Candidate

最后可以把药物设计方法归纳成 4 个层次

第一层：从哪里开始

SBDD：从蛋白结构开始
LBDD：从已知活性配体开始
FBDD：从小片段开始
Natural Product-Based：从天然产物开始

第二层：怎么产生新分子

Similarity
Pharmacophore
Shape-based
Scaffold hopping
Fragment growing
Fragment linking
Fragment merging
De novo generation

第三层：怎么优化

SAR
QSAR
Docking
ADMET
MD
MM-PBSA/MM-GBSA
Free-energy calculations

第四层：现代 AI 方法

AI virtual screening
Generative AI
De novo molecular generation
Protein-pocket-conditioned generation
Multi-objective optimization

其中 FBDD 的 growing / linking / merging 是片段到先导阶段的核心策略；AI/生成式模型则可以嵌入 SBDD、FBDD、LBDD 和 de novo design，而不是必须作为一条完全独立的传统路线。

生活很好，有你更好。

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