Nat. Biotechnol. | 多目标优化AI赋能脂质纳米颗粒工程，实现精准mRNA递送

脂质纳米颗粒在RNA药物递送中已取得重要突破，但其应用仍受限于组织选择性差以及由非靶向摄取引起的毒性问题。现有高通量筛选方法大多聚焦单一目标（例如递送效率），却忽视了对非靶器官的控制。

研究人员提出了一种多目标人工智能框架 MOLEA，用于脂质纳米颗粒的设计。该方法整合高维脂质结构表示、细胞类型分辨的转染数据以及多任务优化策略，使模型能够同时学习“高效递送”与“组织特异性”之间的结构–功能关系。

通过该模型，研究人员成功设计出 K9 脂质纳米颗粒，在小鼠关节软骨细胞中实现超过 90% 的转染效率，并将“膝关节-肝脏选择性”提升至临床标准 SM-102 的 13.5 倍以上。进一步的基因编辑实验表明，该系统能够在体内实现高效且高度特异的软骨细胞编辑，并在骨关节炎模型中实现持续的组织保护效果。这些结果表明，多目标AI优化能够推动RNA递送从“高效”迈向“精准”。

脂质纳米颗粒已成为体内递送核酸药物的核心技术，其成功推动了siRNA药物与mRNA疫苗的发展。然而，当前大多数LNP体系存在明显的“肝脏偏向性”，即优先在肝脏积累。这种分布模式一方面限制了其在肝外组织中的应用，另一方面也带来了潜在的安全性问题。

这一问题的根源在于LNP结构设计主要依赖经验或单目标优化，例如仅提高某一细胞类型的转染效率，而未考虑对其他组织的抑制。尽管已有工作利用机器学习加速脂质筛选，但大多数方法仍停留在“最大化单一性能”的阶段。

在实际生物体系中，递送效率与组织特异性往往存在权衡关系。例如，在骨关节炎治疗中，需要高效递送至软骨细胞，同时避免在肝细胞中的非特异表达。这种“多目标优化”问题正是传统方法难以解决的关键挑战。

因此，研究人员提出一种新的思路：通过多目标人工智能模型，同时优化“靶向效率”和“非靶抑制”，从而实现真正意义上的精准递送。

方法

研究人员构建了一个名为 MOLEA 的多目标深度学习系统，其整体流程分为四个阶段。

首先，在预训练阶段，模型通过自监督学习在超过1500万种虚拟脂质分子上学习通用结构表示，使其能够捕捉脂质分子的细粒度结构特征。

随后，在监督微调阶段，研究人员基于超过1000种实验测定的脂质数据，训练模型学习不同结构在不同细胞类型中的递送表现。模型采用图神经网络与分子描述符融合的双分支结构，从而同时编码拓扑信息与理化性质。

在第三阶段，模型被应用于大规模虚拟脂质库筛选，通过构建“转染矩阵”和“靶向评分”，综合评估候选分子的效率与选择性。

最后，在实验验证阶段，筛选出的候选脂质通过体外细胞实验与体内动物实验进行验证，形成从计算设计到生物验证的闭环体系。

图1：MOLEA系统整体框架与四阶段流程。

结果

多目标模型构建与性能验证

研究人员首先构建了包含1152种脂质的实验数据集，并在软骨细胞与肝细胞中测定其转染效率。结果显示，不同脂质在两类细胞中的表现存在明显分化，这为多目标建模提供了基础。

与随机森林、LightGBM等传统模型相比，MOLEA在预测精度与相关性指标上均表现最佳。同时，消融实验表明，模型中结构表示与多任务学习模块对性能提升至关重要。

多目标筛选与候选脂质发现

通过对4万种虚拟脂质的筛选，模型成功识别出一系列兼具高效率与高选择性的候选分子。UMAP分析显示，这些候选分子分布在化学空间的稀疏区域，说明模型能够跳出已有数据分布，探索新的结构区域。

最终，研究人员筛选出K1–K9等候选脂质，并在体外实验中验证其性能，其中K9表现最优。

图2：多目标筛选结果与候选脂质验证。

体内递送性能与组织选择性

在小鼠体内实验中，K9 LNP在关节部位实现了与临床标准相当的递送效率，同时显著降低了肝脏中的非靶向表达。

进一步定量分析表明，K9在“关节/肝脏”和“关节/脾脏”的递送比值分别提升约13倍和19倍，体现出显著的组织选择性优势。

机制研究发现，K9在软骨细胞中具有更高的摄取效率和更有效的内体逃逸能力，而在肝细胞中则表现出较弱的递送能力，这种差异构成了其选择性的基础。

图3：体内递送效率与组织分布分析。

细胞类型特异性验证

利用报告基因模型，研究人员进一步验证了K9的细胞特异性。结果显示，在关节组织中，超过60%的转染细胞为软骨细胞，而非成纤维细胞或免疫细胞。

相比之下，传统LNP主要转染成纤维细胞，缺乏细胞类型选择性。这一结果表明，MOLEA不仅实现了组织层面的选择性，还实现了细胞层面的精准递送。

图4：细胞类型分辨的递送特异性。

体内基因编辑能力

研究人员进一步验证了K9在基因编辑中的应用能力。

在CRISPR–Cas9系统中，K9在关节组织中实现了约38%的基因编辑效率，同时在肝脏等非靶器官中几乎无编辑信号。

在碱基编辑实验中，K9同样表现出稳定且持久的编辑能力，而对照体系则表现出较低效率且伴随明显的非靶向编辑。

疾病模型中的治疗效果

在急性与慢性骨关节炎模型中，K9介导的Mmp13基因编辑显著降低了炎症反应与基质降解，并恢复了软骨结构。

组织学分析与分子检测结果表明，该治疗不仅抑制疾病进展，还在一定程度上实现了组织修复。

此外，蛋白组学分析显示，相关免疫与炎症通路被显著抑制，而细胞代谢与基质重建相关通路得到恢复，提示其具有系统性调控作用。

图5：基因编辑效率与体内功能验证。

图6：骨关节炎模型中的治疗效果。

讨论

本研究展示了一个关键范式转变：LNP设计不再是单一性能优化问题，而是一个多目标优化问题。

MOLEA的核心贡献在于同时建模“效率”与“选择性”，使得模型能够在复杂生物环境中实现更符合临床需求的设计结果。这种策略突破了传统方法的局限，使AI从“加速筛选工具”升级为“设计决策引擎”。

此外，该框架具备良好的通用性。尽管本研究聚焦于软骨细胞，方法本身可以扩展至其他组织和疾病场景，从而推动精准RNA治疗的发展。

当然，该研究仍存在一定局限。例如模型性能依赖于实验数据质量，在复杂组织环境中的长期安全性仍需进一步验证。但总体而言，该工作为“AI驱动精准递送”提供了重要范式，并有望成为未来RNA药物设计的重要基础。

整理 | DrugOne团队

参考资料

Zhou, M., Xu, Y., Li, G. et al. A multiobjective AI model for LNP engineering enhances tissue-selective mRNA delivery. Nat Biotechnol (2026).

https://doi.org/10.1038/s41587-026-03109-0