Nat. Rev. Drug Discov. | 罕见病药物研发中的剂量探索与优化

作者：Robert N. Schuck等（原载《Nat. Rev. Drug Discovery》 2026年）

确定最可能有效且安全的药物剂量是所有药物研发计划的关键环节，但对于罕见病药物来说，这尤其具有挑战性，因为参与临床试验的患者数量极少。在此，我们讨论应对这一挑战的方法。

引言

罕见病药物开发者面临诸多挑战，包括可用于临床试验的患者数量少、疾病具有基因型和表型多样性、对疾病自然史了解不足以及缺乏经过验证的临床试验终点¹。虽然这些挑战通常在为支持罕见病药物批准而建立有效性实质性证据的背景下被讨论，但它们同样影响着确定有效且安全的剂量和给药方案的能力。此外，剂量优化应使患者在获得最大获益的同时，对日常生活的影响降至最低。基于这些目标，本文以近期一次公开研讨会的讨论为基础，重点指出在罕见病药物研发计划中，通过利益相关者的进一步研究和合作可以改进剂量优化工作的重点领域。

重点领域与机遇

改进传统的剂量探索研究（非临床和临床）。

传统的剂量探索研究通常是将患者随机分配到几种给药方案中的一种，并通过评估安全性终点、药代动力学和药效学生物标志物和/或临床结果，来确定将哪些方案推进到后期的安全性和有效性试验。对于常见疾病，这些研究可能招募数十到数百名患者。然而，这通常是罕见病的整个患者群体规模，这意味着多臂剂量探索试验（multi-arm dose-finding trials ）通常不可行²。

经过验证的测量指标对于解读试验结果、以及为剂量选择和优化提供依据也十分重要。为此，终点指标应足够敏感，以识别不同剂量间的差异，并且受试者个体内变异最小。然而，诸如精细运动任务表现或认知功能等临床结果评估指标容易产生变异，因此不太适合规模小、周期短的试验。

改进传统剂量探索研究的新方法是必要的。关键机遇包括：

开发可转化的非临床模型（包括新方法学）为临床给药提供信息；

使用适应性设计、受试者内剂量递增等替代性试验设计；

应用能快速读取反应信息的敏感终点。

尽管剂量探索研究的理想终点应对剂量/暴露变化敏感，并能反映对患者有临床意义的获益，但临床获益的测量通常需要更大的样本量和更长的时间来检测效应。因此，敏感的PD生物标志物可能作为更有信息价值的终点，用于选择推进的给药方案。自然史研究和非临床研究可提供生物标志物在疾病病理生理学中的作用以及药物在靶组织中作用的信息，从而增强所选方案能对疾病产生影响、并可能预测临床结果的信心。

最终，在关键的有效性和安全性试验中研究一系列剂量，能为剂量优化及其对有临床意义的终点的影响提供宝贵数据。尽管剂量探索研究在罕见病药物研发计划中常常缺乏，但像治疗低磷酸酯酶症的asfotase alfa等案例表明，疾病相关的非临床模型、通过自然史研究开发PD生物标志物以及整合PK/PD建模，可能有助于成功的药物开发和监管批准³。在该案例中，研究人员在一个低磷酸酯酶症的非临床模型中探索了多种剂量（涵盖8倍范围）。通过使用相关的PD生物标志物预测了安全有效的临床剂量，并在临床试验中研究了一系列剂量。与历史对照相比，接受asfotase alfa治疗的患者在多个临床终点上显示出改善。PK/PD分析确定了多个PD生物标志物的暴露-反应关系，为药物效应提供了额外证据，并支持了所选的给药方案。

为患者设计研究

患者、家属和照护者最了解患有罕见病的影响以及药物治疗效果（包括正面和负面）。因此，在临床试验设计的各个方面，包括剂量探索试验，都应考虑患者群体的意见。

为了更好地为剂量优化提供信息，应让患者参与进来，帮助研究者了解有效性和不良反应如何影响他们的日常生活。诸如每日多次给药、与食物同服或不与食物同服、侵入性给药途径以及其他与给药方案相关的实际问题，也应与患者和照护者讨论。从这些讨论中获得的见解应指导选择能准确反映治疗反应的评估指标，并选择在疗效和对患者重要的不良反应之间取得平衡的剂量。

需要在临床试验中实施新方法以实现以患者为中心的临床开发，这有待进一步的工作。对于罕见病，获取尽可能多的数据以促进有效性和安全性的判断仍然很重要。同时，努力减轻试验负担并惠及尽可能多的患者，有助于支持试验的招募和保持。使临床试验对患者更有效的方法包括：通过以合理间隔仅收集必要数据来提高便利性，以及使用分散式临床试验和远程评估来尽量减少访视。这些方法可促进收集为剂量优化提供关键信息所必需的数据，同时最大限度地减轻患者负担。

为促进远程采样策略的应用，家用微量采样收集装置需要足够用于PK和PD样本收集，并需进行针对这些用途的适用性验证。微量采样在显示与标准采样技术的一致性后，已成功用于药物研发中的PK分析；然而，其应用仍然有限⁴。

基于数字健康技术的评估正在迅速发展，可能有助于开发能够反映有意义的患者变化并区分不同给药方案的终点。然而，需要大量的验证工作，才能将从DHT收集的原始数据（例如，使用加速度计捕获罕见病患者的移动能力变化）转化为反映对患者有意义的改变的终点。FDA已资助了多个研究项目，旨在推进DHT的应用，例如：证明使用可穿戴传感器远程捕获亨廷顿病相关指标的可靠性、有效性和意义；开发复合评分以推进体动记录仪终点在儿童肺动脉高压临床试验中的应用；为DHT开发新的统计方法。这只是众多旨在推进DHT应用项目中的几个例子。

整合多源数据

考虑到可用于罕见病临床试验的患者数量有限，整合任何可帮助确定最佳剂量的可用数据非常重要。尽管由于缺乏PK数据以及替代剂量应用有限，应用真实世界数据优化给药方案通常具有挑战性，但来自自然史研究的证据可用于开发和验证生物标志物及其他终点，或在有数据时评估获批后实践中不同剂量的结果。

建模方法，包括转化PK/PD、群体PK、暴露-反应和定量系统药理学，如今在药物开发中很常见，对确定最佳剂量具有巨大潜力。在罕见病药物研发计划中，数据有限有时会阻碍模型开发。药物研发计划应精心规划在所有研究中收集PK和生物标志物数据，以促进模型开发。

深入理解的PD生物标志物，结合在所有临床试验中进行充分的采样，可能有助于后期研究的剂量选择、优化一般患者群体的剂量，并作为支持药物批准的有效性确证证据，就像在fosdenopterin治疗A型钼辅因子缺乏症的研发计划中，尿液S-硫代半胱氨酸的情况一样⁵。在A型MoCD中，由于缺乏亚硫酸盐氧化酶活性，SSC会发生蓄积，并被认为是主要毒性代谢物。尿液SSC浓度升高，而fosdenopterin被证明可降低尿液SSC，较高的暴露水平与较低的尿液SSC浓度相关。这些PD生物标志物数据既支持了推荐的给药方案，又与一项充分且对照良好的试验数据一起，被用作有效性的确证证据，以支持fosdenopterin针对A型MoCD的获批。

此外，稳健的模型可能有助于识别影响PK的内在或外在因素变化，并可为外推至研究不足的亚群（如更年轻的患者或疾病亚型）提供信息⁵。

剂量优化应在药物获批后持续进行。 对于无药可治的罕见病，获得治疗是一个重要的考量。受控的上市后临床试验可能是一种平衡的方法，既能获取不同剂量的信息，又能使患者获得治疗。真实世界证据也可能值得探索，因为一旦药物获批，给药实践可能会发生变化，以期达到期望的临床反应或降低成本和治疗负担。例如，针对婴儿型庞贝病，已对两倍于FDA批准剂量的alglucosidase进行了研究。虽然可能不受严格控制，但可以评估更方便的给药方案、可能产生更大获益的更高剂量、或减轻毒性的更低剂量，以确定临床有效性和安全性是否得到保持或改善。真实世界证据已被用于优化西妥昔单抗在结直肠癌和头颈癌中的给药方案（从每周一次改为每两周一次）。将真实世界证据方法应用于罕见病，需要系统性的数据收集平台，以整合来自多个诊疗中心的数据。

前进之路

FDA已投入大量资源，通过加速罕见病治愈计划等项目来推进罕见病药物研发。在该计划下，正在推行多项举措，与企业及患者合作，确保生成高质量的数据包以支持药物的有效性和安全性。

上文概述的关键考虑因素和机遇将需要以下方面的配合：转化研究的进展，以验证非临床模型和反应生物标志物；与监管机构讨论使用新方法为剂量选择和优化提供信息的最佳实践；临床研究人员、药物开发者和监管机构之间的合作，以充分利用和整合不同来源的数据。

需要在针对罕见病的不同产品类型和医学专业领域采取协调一致的监管方法，以便进转化研究的有序开展；FDA近期宣布成立的罕见病创新中心，旨在推进罕见病治疗的监管科学，并加强医药产品中心间的协调。总的来说，这些策略可以促进安全、有效且剂量最佳以最大化获益和最小化风险的罕见病疗法的开发和批准。

参考链接：https://doi.org/10.1038/d41573-026-00035-3