Chem. Sci. | 通过多层相互作用卷积网络（MICNet）增强荧光探针设计

今天为大家分享一篇发表在《Chemical Science》（IF = 7.4）上的研究论文，题目为“Enhancing fluorescent probe design through multilayer interaction convolutional networks: advancing biosensing and bioimaging precision”，论文的通讯作者包括中国科学院深圳先进技术研究院龚萍、河南师范大学徐政伟、武汉大学洪学传教授等。新乡医学院马功成、高丽大学丁启航和广东省纳米医学重点实验室Yuding Zhang，武汉大学Xiaodong Zeng为本文共同第一作者。

摘要

荧光探针凭借其高灵敏度和实时成像能力，在生物传感与生物影像学领域发挥着不可替代的作用。传统的探针设计高度依赖于研究者的化学直觉和大量试错实验，这一过程不仅耗时费力，且难以对探针的激发与发射光谱进行精确裁制。尽管基于密度泛函理论（DFT）的计算化学在光谱预测上取得了一定进展，但其在处理复杂分子体系时往往面临计算成本高昂或普适性较差的局限。随着大数据与机器学习技术的崛起，化学研究正经历从“专家经验驱动”向“数据驱动”的范式转变，为攻克复杂分子属性预测难题提供了新契机。

针对荧光探针光谱性能预测难、设计周期长等核心痛点，由武汉大学洪学传教授领衔的研究团队联合多家科研单位，致力于构建一种基于深度学习的闭环设计策略。研究旨在通过开发新型神经网络架构，实现对罗丹明类探针光谱属性的极高精度预测，并进一步探索环境因素（如pH、溶剂）对光谱性能的影响。该工作的成功实施，不仅能显著缩短探针从理论设计到应用转化的周期，更为实现光谱定制化的精准医疗和生物分析提供了强有力的计算工具支撑。

核心方法

研究团队首先构建了名为RFP1的大型罗丹明荧光探针数据库，涵盖了614种跨越紫外-可见-近红外波谱范围的分子结构及光谱数据。在此基础上，团队提出了一种多层相互作用卷积网络模型——MICNet。

(1) 多维度表征：利用RDKit描述符、Morgan指纹及MACCSKeys指纹将分子结构转化为机器可识别的数字语言。

(2) 创新的MIC-block：核心单元将分子序列数据分解并进行并行卷积处理，通过二叉树结构深度挖掘分子拓扑结构与光谱特征之间的非线性映射关系。

(3) 闭环迭代机制：建立反馈回路，将实验验证产生的新数据不断回灌至模型中，通过实验数据回馈实现迭代优化。

研究结果

高精度光谱预测系统的确立

通过对五种前沿AI算法的对比评估，MICNet与Morgan指纹的组合在罗丹明探针的光谱预测上展现出卓越性能。实验数据显示，该模型对激发波长的平均相对误差（MRE）仅为 0.1%，对发射波长的误差仅为0.4%。这种高度一致性证明了MICNet的交互学习机制能够有效捕捉复杂空间结构对荧光性能的影响。

环境因子对预测精度的显著增益

研究进一步揭示了环境条件对光谱预测的重要性。单纯基于分子结构的预测往往存在偏差，而当模型同时集成pH值和溶剂极性作为训练变量时，预测精度得到了跨越式提升，激发波长的平均绝对误差（MAE）降低至0.474，发射波长降低至0.567。这种多变量整合策略使得模型在模拟复杂的细胞生物学环境时更具实战价值。

pH响应型探针的De Novo精准创制

利用MICNet辅助设计，团队成功开发了四种新型pH响应型罗丹明-荧光素探针。其中，Rh640-fluorescein在酸性与碱性环境间的切换展现出极大的光谱位移，实验测得的光谱峰值与模型预测值的偏差保持在0.4%以内，充分验证了AI系统在辅助新结构发现上的可靠性。

实时反馈驱动的模型持续优化

研究通过将新合成探针的实验结果（RFP2数据集）重新输入系统，有效实施了迭代升级策略。更新后的模型对未知样本的激发预测误差进一步降低了0.9，发射预测误差降低了1.5。这一发现实证了“实验-计算-再实验”闭环模式在持续修正算法偏差、应对未知化学空间方面的巨大潜力。

生物系统内动态pH监测的实战应用

在细胞层面的验证中，Rh640-fluorescein探针表现出优异的生物相容性和可逆的pH响应性能。通过共聚焦显微成像观察到HepG2细胞在不同pH环境下呈现出鲜明的红/绿荧光比例变化，其比例响应与pH值呈现出良好的线性关系，在活细胞水平实现了动态 pH 变化的成像监测。

图文赏析

研究结论

本研究成功开发了基于迭代深度学习架构的MICNet模型，实现了基于 AI 预测与筛选的准 de novo 荧光探针设计流程。通过建立包含600余种罗丹明探针的RFP1数据库及实验反馈驱动的闭环策略，研究不仅实现了对激发与发射波长极高精度的预测，更显著提升了系统在复杂环境下的可靠性。该工作不仅为加速高性能光学探针的开发提供了通用化计算平台，更为未来利用生成式模型与强化学习解决探针光稳定性及细胞渗透性等关键挑战奠定了坚实的理论与技术基础。

整理 丨 ProbeAI团队

原文链接

Ma G, Ding Q, Zhang Y, et al. Enhancing fluorescent probe design through multilayer interaction convolutional networks: advancing biosensing and bioimaging precision. Chem Sci. 2025;16(20):8853-8860. Published 2025 Apr 22. doi:10.1039/d4sc08695c

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