Nat. Commun. | 让蛋白语言模型学会预测蛋白质相互作用

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虽然深度学习已能仅凭氨基酸序列高精度地预测蛋白结构，但预测蛋白–蛋白相互作用（PPI）仍面临挑战。研究人员提出 PLM-interact，一种可扩展至蛋白复合物层面的蛋白语言模型（Protein Language Model, PLM），通过联合编码蛋白对并引入“下句预测”（Next Sentence Prediction）任务，使模型能够从序列层面学习蛋白间关系。该方法在跨物种 PPI 基准上取得最优性能：模型在人体数据上训练后，可准确预测小鼠、果蝇、线虫、酵母及大肠杆菌的 PPI。研究人员还开发了针对突变效应预测的微调策略，使模型能判断突变对相互作用强度的影响。此外，PLM-interact 在病毒–宿主蛋白互作预测中也显著优于现有方法，证明大型语言模型能从氨基酸序列中学习复杂的分子互作规律。

蛋白质通过相互作用执行几乎所有生命活动。PPI 的破坏常与疾病发生相关，如突变导致的蛋白结合丧失；而在病毒学中，病毒依赖宿主蛋白进行复制，其感染机制本质上是病毒–宿主 PPI 的重构。实验手段虽能确定 PPIs，但代价高昂、覆盖度有限。计算预测成为重要替代方案，已有方法利用结构、序列和进化特征，通过机器学习或深度学习实现预测。然而，这些方法大多基于单蛋白训练的语言模型（PLM），并未真正捕获蛋白之间的交互语义。传统 PPI 模型使用预训练的 PLM 生成每个蛋白的独立表示，再由分类器判断是否互作。这种“冻结式”架构忽视了互作背景，仅依赖浅层分类头推断关系，难以捕捉复杂的跨蛋白模式。

为解决此问题，研究人员提出 PLM-interact：直接在蛋白对上微调预训练语言模型 ESM-2，使模型在训练中联合编码两个蛋白序列，从注意力层学习跨链残基关联，从而建立跨蛋白语义连接。

图1. 传统 PPI 模型与 PLM-interact 架构对比示意

方法

PLM-interact 在 ESM-2 模型基础上进行两项关键扩展：

• 联合序列编:将两个蛋白序列连接输入 Transformer，使注意力层能学习跨蛋白残基对应关系；
• 双任务训练:同时进行掩码语言建模与二分类（是否互作）任务，并引入“下句预测”逻辑。

研究人员系统测试了不同的任务权重比例，最终确定分类损失与掩码损失的最优比为 1:10。模型在跨物种数据集上训练与验证，利用约 42 万个人体蛋白对作为训练集，另在小鼠、果蝇、线虫、酵母与大肠杆菌数据集上测试性能。

结果

跨物种预测性能显著提升

研究人员将 PLM-interact 与六种主流 PPI 预测模型（TUnA、TT3D、Topsy-Turvy、D-SCRIPT、PIPR、DeepPPI）进行比较。模型在人类数据上训练，在五个物种上测试。结果显示，PLM-interact 在所有物种上取得最高的 AUPR 值。

在小鼠、果蝇与线虫中，AUPR 相比 TUnA 分别提升 2%、8% 和 6%；相较 TT3D 提升 16%、21% 和 20%。

在进化距离更远的酵母与大肠杆菌数据集上，PLM-interact 分别取得 0.706 与 0.722 的 AUPR，比 TUnA 分别高出 10% 与 7%，比 TT3D 分别高出 28% 与 19%。

图2. 跨物种基准结果与 AUPR 对比

进一步分析发现，模型的提升主要来源于对真阳性互作的准确识别。PLM-interact 对真实互作的预测概率更高，而对非互作的置信度更低，表现出良好的判别能力。

成功预测关键生物学互作

研究人员展示了五个在不同物种中的典型互作实例，这些样本中 PLM-interact 预测正确，而 TUnA 与 TT3D 均预测错误。这些互作涉及白血病细胞分化、线粒体蛋白导入、RNA 聚合及跨膜转运等关键生命过程。

研究人员使用 Chai-1 与 AlphaFold3 进行结构预测和可视化，结果显示这些复合物在空间构象上高度匹配。

图3. 五个跨物种 PPI 预测示例与结构可视化

在严格无泄漏数据集上的验证

在 Bernett 数据集上（训练、验证、测试间无序列重叠），PLM-interact 与 TUnA 的整体 AUPR 与 AUROC 均为 0.7，但在 F1-score 与召回率上 PLM-interact 更优，召回率提升 9%，显示其更擅长发现真实互作。

图4. 无泄漏数据集下的模型性能比较

突变对蛋白互作影响的预测

研究人员进一步验证 PLM-interact 预测突变对 PPI 的影响能力，使用 IntAct 数据集中 6979 个带注释的突变实例。通过微调策略，模型学习突变前后互作概率变化的对数比值，判断突变是否增强或削弱结合。

微调后的 PLM-interact 在 AUPR 提升 150%、AUROC 提升 36%，显著优于未经微调的模型。

例如：

• MCM7 Y600E 突变增强了与 MCM5 的结合，模型正确预测交互增强；
• Frataxin N151A 突变降低了与 ISCU 的结合，模型亦正确预测为交互减弱。

图5. 突变效应预测流程与性能比较

图6. 突变导致的结合增强与削弱案例可视化

病毒–宿主相互作用预测的扩展

PLM-interact 还在病毒–宿主互作预测任务中展示卓越性能。研究人员基于 HPIDB 数据库训练病毒–人类 PPI 模型，并与 STEP、LSTM-PHV、InterSPPI 等方法对比。

PLM-interact 在 AUPR、F1 与 MCC 指标上分别提升 5.7%、10.9% 与 11.9%。

模型对三种实验验证的病毒–人类复合物（HSV1、Nipah 病毒与 SV40）预测均正确。

图7. 病毒–宿主 PPI 模型性能比较与结构示例

讨论

PLM-interact 证明了蛋白语言模型可从单链序列扩展至分子交互层面。与传统基于静态嵌入的分类器不同，该模型在训练中直接学习跨蛋白残基的依赖关系，从而捕捉真实的互作语义。

其主要优势包括：

• 跨蛋白注意力建模 —— 直接关联两个序列中残基间的语义联系；
• 强泛化性 —— 能跨物种迁移，捕捉进化保守的互作模式；
• 突变敏感性 —— 通过微调可识别结构扰动导致的结合变化；
• 病毒–宿主拓展性 —— 为病原体互作与宿主特异性预测提供分子级信息。

研究人员指出，未来工作可通过引入结构与多模态输入（蛋白–RNA–DNA）进一步增强模型性能，并利用高质量实验数据提升病毒–宿主互作预测的可靠性。

PLM-interact 展示了语言模型在解析生命体系“语法”方面的潜力，为构建可解释、可迁移、跨尺度的生物分子交互模型开辟了新路径。

整理 | DrugOne团队

参考资料

Liu, D., Young, F., Lamb, K.D. et al. PLM-interact: extending protein language models to predict protein-protein interactions. Nat Commun 16, 9012 (2025).

https://doi.org/10.1038/s41467-025-64512-w

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