Nat. Comput. Sci. | 基于大型扰动模型的计算生物学发现

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扰动实验通过测量扰动前后系统的变化，揭示生物系统的因果机制。这类数据包含了丰富的信息，可用于理解分子机制、基因与疾病的关系、以及药物开发。然而，不同实验的扰动类型、读出方式和生物背景差异极大，使得跨实验整合极具挑战。

研究人员提出了大型扰动模型（Large Perturbation Model, LPM），一种深度学习框架，用于整合多模态扰动实验。LPM将扰动（P）、读出（R）和实验上下文（C）表示为相互独立但可交互的维度。该模型在多个生物学任务中表现出色，包括：预测未见实验的扰动转录组、识别化学与遗传扰动的共享分子机制、推断基因–基因作用网络。LPM在统一的潜在空间中学习到生物学意义明确的联合表征，从而在计算机中实现生物关系的系统研究，并显著加速了大规模扰动实验的知识发现。

扰动实验是揭示生物系统因果机制的核心方法。通过在细胞或体内模型中引入特定基因或化合物扰动，研究人员可以比较扰动前后的读出差异，如转录本数量变化，从而解析分子机制、基因与疾病表型的因果关系。

随着高通量实验的普及，大规模扰动数据涵盖数千种扰动类型、不同读出方式（如转录组、表型、存活率）以及多样的生物背景（从单细胞到组织层级）。然而，这些数据在实验设计、测量尺度和生物模型上差异显著，导致跨实验整合困难。核心挑战在于：如何区分实验背景差异与扰动本身造成的效应。

传统计算方法多聚焦于预测未见扰动的效果，但其适用性受限于特定数据类型（如单细胞转录组）。近年来的基础模型（如Geneformer、scGPT）虽可通过Transformer编码器提取上下文信息，但受噪声影响大、难以兼容多模态数据。

因此，研究人员提出LPM，将扰动、读出与上下文分离建模，通过无编码器的解码结构实现多模态数据的统一整合与推理，支持多任务生物学发现。

方法概述

LPM的核心思想是：将每个扰动实验表示为三元组 (P, R, C)，其中

• P 表示扰动类型（如基因敲降、药物作用）；
• R 表示观测读出（如特定基因表达量或细胞存活率）；
• C 表示实验上下文（如细胞系、实验条件）。

模型通过学习P、R、C三维嵌入空间的结构，预测任意组合下的实验结果。其架构为解码器结构（decoder-only），无需显式编码输入数据，具备以下特性：

• 异质性整合：支持不同实验类型、不同数据模态的融合学习。
• 上下文可分离表征：有效区分扰动效应与实验背景效应。
• 高扩展性：能在不同扰动组合下进行未见实验的预测。

结果

预测未见扰动实验的结果

研究人员在多组转录组扰动实验中比较了LPM与现有模型（包括CPA、GEARS、Geneformer、scGPT等）的表现。结果显示，无论是单细胞、bulk数据还是化学、遗传扰动，LPM在预测扰动后基因表达变化方面均显著优于其他模型。

在不同预处理方式和实验背景下，LPM的预测一致性和鲁棒性均更高，表现出跨模态泛化能力。

构建化合物–基因共享扰动空间

研究人员将LPM应用于LINCS数据库中的大规模化学与遗传扰动实验，统一学习两者的潜在空间。结果显示，药物抑制剂与其对应的基因CRISPR干扰常被聚类在相邻位置，例如MTOR抑制剂与MTOR基因敲降的扰动聚集在一起。

此外，LPM还揭示了药物的潜在作用机制，如pravastatin在模型空间中接近抗炎药PTGS1抑制剂，提示其可能具备抗炎效应。

与传统基于L1000转录组嵌入相比，LPM的潜在空间在识别药物靶点及同靶基因间关联上具有更高召回率。

捕获已知的生物学关系

研究人员进一步验证了LPM学习到的扰动嵌入是否反映真实分子功能。结果表明，LPM自动将扰动按分子功能聚类，并在预测基因功能方面显著优于STRING、Reactome、Gene2Vec等传统数据库嵌入。

此外，通过t-SNE可视化，LPM学习到的上下文嵌入能自动区分实验系统（如不同细胞系），表明模型在潜在空间中捕获了生物语义信息。

在ADPKD中的计算药物发现

为展示LPM在药物再定位中的潜力，研究人员针对**常染色体显性多囊肾病（ADPKD）进行了计算筛选。

LPM在体外数据基础上预测能上调PKD1表达的临床药物，结果发现三七皂苷（triptolide）与辛伐他汀（simvastatin）**位列前列。随后利用真实世界健康记录进行回顾性验证，结果显示长期服用辛伐他汀的患者，其肾衰进展风险显著下降。这一研究展示了LPM在发现候选治疗药物方面的强大潜力。

推动基因–基因因果关系的推断

为了评估LPM预测结果在捕捉基因间机制性互作方面的能力，研究人员将LPM用于基因–基因相互作用网络的因果推断（causal inference）任务中。通常，这类网络是基于有限扰动实验构建的，因为实验条件下只对部分基因进行扰动。研究人员提出使用LPM在计算机中生成未观测的CRISPRi扰动数据，并将这些虚拟扰动结果与真实实验数据结合，用于增强因果网络的推断。

具体而言，研究人员采用在CausalBench挑战中表现最优的因果推断算法，对包含LPM预测数据的增强数据集进行网络推断。

结果显示，在原始实验数据中加入由LPM生成的推断性扰动结果后，推断得到的基因–基因网络在**假阴性率（False Omission Rate, FOR）**等指标上显著改善。这一结果表明，LPM不仅能补全未观测扰动实验，还能提升下游因果网络推断的准确性，说明其学习到的扰动–响应模式在统计上具有因果一致性。

讨论

LPM证明了整合异质扰动实验数据可在计算机中实现高精度生物学发现。它不仅能预测未观测实验的结果，还能揭示基因、药物与表型间的潜在机制。

主要优势包括：

• 统一性：可同时处理不同类型的扰动与读出；
• 可解释性：潜在嵌入空间反映真实生物学关系；
• 扩展性：预测性能随数据规模提升而显著增强。

然而，该框架仍有局限：目前主要基于标准化公共数据集，尚需在原代细胞、组织样本中验证；模型无法外推至训练词汇外的新符号（如全新基因或细胞类型）；批次效应与元数据缺失仍可能影响性能。此外，ADPKD案例为回顾性研究，需进一步前瞻验证。

未来，通过与更多临床扰动数据整合，LPM有望成为推动个性化医学与分子机制发现的重要工具。

整理 | DrugOne团队

参考资料

Miladinovic, D., Höppe, T., Chevalley, M. et al. In silico biological discovery with large perturbation models. Nat Comput Sci (2025).

https://doi.org/10.1038/s43588-025-00870-1

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