- 综合排序
- 最热优先
- 最新优先
AbMole详解：PROTAC跨越不可成药，精准靶向蛋白降解
在生物医药领域，PROTAC（Proteolysis-Targeting Chimera，靶向蛋白降解嵌合体）技术正引领着一场革命，为那些传统难以成药的蛋白靶点提供了全新的成药思路。 一.PROTAC技术的基本原理PROTAC技术是一种创新的靶向蛋白降解策略，通过小分子嵌合体同时招募目标蛋白（POI）和E3泛素连接酶，诱导目标蛋白的泛素化进而被蛋白酶体降解。 图2 PROTAC技术的发展历程三.PROTAC技术的应用前景1.攻克“不可成药”靶点传统小分子药物往往难以作用于那些具有平坦、浅口袋活性位点或表面光滑、缺乏结合位点的蛋白。 而PROTAC技术通过诱导蛋白降解而非直接抑制其活性，极大地扩展了可成药靶点的范围。许多在癌症和其他疾病中发挥关键作用的蛋白，因此有望成为PROTAC技术的新靶点。 图3 靶向不可成药的蛋白质的PROTAC2.提高药物选择性PROTAC分子通过同时结合目标蛋白和E3泛素连接酶，实现了对目标蛋白的高效、特异性降解。
25010编辑于 2025-12-23靶向不可成药蛋白：TPD药物的快速发展与未来前景 | 皓元医药
导语靶向蛋白降解（TPD）代表了药物发现领域的一项重大突破，使得研究者能够选择性地清除细胞内外的特定蛋白。 strategies》现有的靶向蛋白降解（TPD）技术主要可分为三大类：蛋白酶体途径（UPS）、内涵体–溶酶体途径、自噬–溶酶体途径。 这三大类作用靶点覆盖胞内蛋白、膜蛋白及胞外蛋白，实现了对传统“不可成药”蛋白的扩展。 PART 02全球靶向蛋白降解市场规模与前景根据Grand View Research显示，2024年全球靶向蛋白降解市场规模估值约为5.44亿美元，预计到2030年将达到16.85亿美元，在2025年至 各大制药公司正在肿瘤应用领域进行大量投资，重点推进PROTACs和分子胶降解剂的开发，用于靶向此前被视为“不可成药”的癌症相关蛋白。
48310编辑于 2025-09-29- 来自专栏生命科学
攻克 不可成药 研发策略有哪些？ ｜ MedChemExpress (MCE)
便把这类靶点称为“可成药靶点”。 另一方面，越来越多与疾病相关的靶点被发现缺乏传统可药性靶点的特征，如靶蛋白的功能界面平坦，缺乏配体相互作用口袋，使得药物设计面临巨大挑战，便称为“不可成药”靶点。 尤其在 2021 年， KRASG12C 抑制剂 Sotorasib 获得了 FDA 批准用于非小细胞肺癌患者的治疗，打破了人们对不可成药靶点的认识，即这些“不可成药靶点”其实是“难以成药”或“尚未成药 其中最近火出圈的 PROTAC 分子就是利用泛素-蛋白酶体系统实现对胞内蛋白的特异性降解，可以靶向不可成药靶点，且具有解决耐药性问题等优势，在癌症及其他疾病治疗中表现出强大的潜力。 变构位点的鉴定和相应的药物设计为以前被认为在其正向位点上“不可药性”或“难以靶向”的蛋白质开辟了新的治疗机会。目前已经有多种变构药物用于临床实践。 虽然针对“不可成药”靶点的药物开发存在巨大挑战，但随着技术的不断发展和完善，药物靶点的范围将进一步扩大，将有越来越多的“不可成药”靶点被撕掉“不可成药”标签，将有更多的药物被开发出来惠及人类健康。
34800编辑于 2024-05-16 - 来自专栏生命科学
磷酸酶、转录因子、KRAS ——“不可成药”靶点？ | MedChemExpress
不可成药的三大类靶点 传统的药物靶点绝大部分是具有适合的结合位点和明确的活性位点的蛋白质 ■ 靶向 RAS 下游蛋白 GTP 结合的 RAS 通过与效应蛋白（如 RAF 和 p110）的 RAS 结合域结合来激活下游信号，从而分别激活 MAPK 和 PI3K 信号通路。 别构抑制可能是打破磷酸酶“不可成药”性的成功策略。 总结 在过去的十年中，分子癌症靶点得到了显著的验证，这些靶点以前被认为是具有挑战性的，甚至是不可克服的。其中，最显著的是“不可成药”的三大类靶点：磷酸酶、转录因子和 RAS 家族成员。 展望未来，我们相信：靶向“不可成药”靶点，攻克癌症指日可待。 产品推荐 参考文献 1. Lazo JS, Sharlow ER.
72240编辑于 2023-02-27 KRAS G12D突变靶向治疗的挑战与PROTAC技术新策略
二、靶向KRASG12D的传统策略与固有挑战尽管针对KRASG12C突变体的共价抑制剂已成功上市，证明了KRAS的"不可成药性"并非绝对，但KRASG12D的靶向药物开发仍面临多重严峻挑战：1.缺乏共价结合位点 3.生化特性差异：与G12C突变体相比，G12D突变导致GTP水解速率进一步降低，使得蛋白质更倾向于处于持续激活的GTP结合状态，减少了其处于可被某些抑制剂靶向的非活性构象的时间窗口。 三、PROTAC技术：突破KRASG12D"不可成药"困境的创新路径蛋白降解靶向嵌合体技术为代表的新兴模式，为靶向KRASG12D提供了超越传统occupancy-driven抑制剂的全新思路。 -为开发基于蛋白降解的KRASG12D靶向候选药物提供先导化合物与概念验证。四、总结与展望KRASG12D突变在多种实体瘤中高频发生，其靶向治疗需求巨大且紧迫。 以PROTAC技术为代表的蛋白降解策略，通过利用细胞内天然的蛋白清除系统，为攻克这一"难成药"靶点开辟了极具前景的新方向。
14410编辑于 2026-01-23- 来自专栏生命科学
MCE | LYTAC 与靶向蛋白降解技术
溶酶体靶向嵌合体 (LYTAC)近日，来自斯坦福大学 Bertozzi 教授的研究团队在 Nature上报道了一项靶向胞外蛋白的降解技术——溶酶体靶向嵌合体(LYTAC)。 3、不仅具有靶向“不可成药”蛋白的潜力，并且能够在低浓度下有效诱导蛋白质降解。PROTAC 还能靶向突变蛋白，克服小分子抑制剂耐药性的问题。 除上述提及到的靶向蛋白降解技术外，另外还有 BioPROTAC 靶向蛋白降解技术，它基于基因编码直接将肽或抗体模拟物与 E3 连接酶融合，通过肽或蛋白识别域结合并降解目标蛋白。 结语靶向蛋白降解技术的前途十分光明。 但毫无疑问，靶向蛋白降解技术填补了靶向“不可药物”蛋白的空白，并提供了基于药物化学的新的治疗途径。
87720编辑于 2023-03-16 - 来自专栏生命科学
还叫 “不可成药” 靶点？KRAS 已逆袭！- MedChemExpress
KRAS 的逆袭：从不可成药到可成药 由于 KRAS 蛋白分子较小，难找到与小分子药物结合的位点；且 KRAS 对 GTP 的亲和力极强，难有药物可以与 GTP 竞争，此外，KRAS 除驱动肿瘤发生发展外 ，也是正常细胞活动所需蛋白，靶向突变型 KRAS 活性位点的小分子往往还抑制野生型KRAS 活性。 因此，KRAS 曾被认为是肿瘤药研发领域 “不可成药” 的靶标的代名词。 此外，除了上述直接靶向 KRAS 的抑制剂，还有靶向调节 KRAS 活性的蛋白来实现调控 KRAS 活性 (如抑制鸟嘌呤核苷酸交换因子 (GEF) 可以间接降低 KRAS 的活性) 的间接方法。 靶向 KRAS 的其他突变点 虽然 AMG 510 的上市打破了 KRAS 靶点不可成药的认知，但是目前在研的 KRAS 靶向药物都是靶向 G12C 突变体。
73340编辑于 2023-01-03 中国泛癌种KRAS G12C突变流行病学特征及蛋白降解靶向治疗新策略
其中，KRAS突变最为普遍，长久以来因其蛋白结构特征而被视为"不可成药"靶点。 三、超越传统抑制：KRASG12C蛋白降解靶向嵌合体策略尽管小分子抑制剂取得了里程碑式的进展，但其临床应用仍面临原发性或获得性耐药的挑战。蛋白降解靶向嵌合体技术为解决这一问题提供了创新思路。 通过形成三元复合物，诱导KRASG12C蛋白发生多聚泛素化，进而被蛋白酶体降解。 -可靶向"非催化"功能：PROTAC不依赖于抑制激酶活性，因此有可能靶向KRAS蛋白的支架功能等其他致癌角色。 随着小分子抑制剂的成功，该靶点已彻底告别"不可成药"的历史。然而，治疗格局仍在快速演进。
19410编辑于 2026-01-22- 来自专栏生命科学
引人关注的核酸产业园 | mRNA 疫苗究竟是？- MedChemExpress
目前所有成药的靶点中，蛋白质为药物靶点的主要类型，蛋白的立体结构为小分子药物提供了结合位点，但因为蛋白质结构的复杂性，仍然存在不可成药或者难以成药的问题。 如果以 RNA 或 DNA 为靶点，不仅能够扩大用于治疗疾病的靶点比例，同时还具有解决"不可靶向"、"不可成药" 难题的巨大潜力。 Nusinersen是一种靶向 SMN2 基因的反义寡核苷酸药物，可促进全长 SMN 蛋白的产生，用于脊髓肌肉萎缩的研究。 Inotersen sodium是一种靶向转甲状腺素蛋白 (TTR) 的 mRNA 的反义寡核苷酸。 Patisiran sodium是一种双链 siRNA，靶向转甲状腺素蛋白 mRNA。
52520编辑于 2023-01-04 - 来自专栏DrugAI
Science | 靶向无序蛋白的新一代结合蛋白设计
DRUGONE 无结构蛋白质和肽在生物过程中发挥关键作用，但由于其缺乏明确定义的结构且具有高度可变的序列和构象特性，因此难以被传统方法靶向。 尽管已有研究尝试泛化某些天然蛋白的结合模式，但开发具有全新特异性的结合蛋白仍然困难。 肿瘤细胞标记：结合MSLN的设计子能特异性标记表达该受体的细胞，表现出良好的肿瘤靶向潜力。 讨论 研究人员提出，靶向无结构蛋白实际上比靶向折叠结构更具优势，因为其构象异质性使其能被诱导至有利的结合状态。 其框架还可推广至： 靶向多种肿瘤相关受体的无结构区域； 检测神经肽、非典型开放阅读框编码蛋白； 通过设计双特异性结合子，提高结合特异性与亲和力； 融入催化功能，实现结合与功能调控的一体化； 探索翻译后修饰靶标
16020编辑于 2026-01-06 - 来自专栏智药邦
AI+分子胶降解剂｜达歌生物与武田达成合作，总价值可达12亿美元
2024年5月23日，聚焦于靶向蛋白质降解领域的分子胶新药研发公司达歌生物（Degron Therapeutics）宣布与武田制药签订了合作开发及独家许可协议，以发现和开发用于肿瘤学、神经科学和炎症领域多个靶点的新型分子胶降解剂 ”达歌生物的联合创始人兼首席执行官邹丽晖博士表示，“达歌的GlueXplorer®平台高效而具有差异化的分子胶发现能力已经在其First-in-Class的分子胶管线中被验证，尤其是针对传统小分子无法成药或是蛋白降解具有明显优势的疾病靶点 “分子胶降解剂是一类新型药物，可以靶向以前无法成药或无法通过其他治疗手段充分调节的靶点。” 利用这一平台发现的一系列管线包括先前不可成药的靶点，将对多种疾病的治疗展现出巨大潜力。 关于达歌生物（“Degron Therapeutics”） 达歌生物是一家用全球领先的分子胶药物发现平台来开发全新的蛋白降解药物-分子胶类小分子新药的研发公司。
47010编辑于 2024-06-11 - 来自专栏DrugOne
｜靶向蛋白降解药物数据库TPDdb正式发布
靶向蛋白降解（Targeted Protein Degradation, TPD）技术通过设计特殊分子，利用细胞自身的蛋白降解机制，特异性清除致病蛋白。 TPD正在改变药物研发范式，为攻克“不可成药”靶点开辟新路。 近日，浙江大学与西交利物浦大学合作发布了综合性靶向蛋白降解药物数据库TPDdb（https://idrblab.org/TPDdb），系统提供了六大类TPD资源：分子胶（Molecular Glue）、 蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）、溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）、自噬束缚化合物（ATTEC）和自噬靶向嵌合体（AUTOTAC、AUTAC）。 蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs） 同时，TPDdb收录22,183个专利来源的PROTACs。PROTAC是一类异双功能分子，由与靶蛋白结合的配体、招募E3连接酶的配体和连接两者的化学接头组成。
27010编辑于 2025-11-17 - 来自专栏生命科学
AACR 复盘 | 指路癌症药物研发新方向
KRAS "一夜成名”KRAS 突变是最常见的致癌驱动因子之一，一直被认为是 “不可成药” 靶点，直到2021 年 FDA 加速批准安进研发的 KRASG12C 抑制剂 Lumakras (Sotorasib KRAS 往期盘点 ：“不可成药靶点” KRAS: 关门才是大吉打破魔咒，靶向“不可成药”！ 还叫 “不可成药” 靶点？KRAS 已逆袭！ 泛素特异性蛋白酶 1 (USP1) 是去泛素化酶家族成员，具有从各种靶蛋白中切割泛素的能力。USP1 在各种 DNA 损伤修复过程中发挥重要作用，是癌症发生的常见驱动因素之一。 ADC 往期盘点 ：“魔法子弹”ADC肿瘤靶向治疗的新浪潮：ADC狂飙百亿！抗体偶联药物 ADC 究竟有什么魔力？ PROTAC "角力" AACR蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 具有两个共价连接配体，可以实现同时募集靶蛋白和 E3 泛素连接酶，以启动泛素-蛋白酶体系统 (UPS) 对靶蛋白的降解效果。
24010编辑于 2024-05-20 - 来自专栏DrugIntel
J. Med. Chem. | 基于片段的药物设计：从过去到现在，再展望未来
随着药物发现领域不断超越传统的可成药靶点界限并探索新的模式，FBDD有望在靶向多种生物分子（包括诸如蛋白质和RNA这类具有挑战性和传统上“不可成药”的靶点）方面发挥关键作用。 , 2021年）－一种靶向 notorious “不可成药”蛋白KRAS-G12C的抑制剂；Asciminib（ABL001, 2021年）－一种新型的BCR-ABL1变构抑制剂；以及Capivasertib 超越传统的“五规则”范畴，FBDD也开始在新治疗模式中展现出应用前景，例如蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）。 然而，RNA和RBP通常呈现高度极性和灵活的结合位点，难以用传统方法靶向。FBDD凭借其识别小而弱结合片段的能力以及对潜在结合位点的更广覆盖，为探索这些复杂靶点提供了一种有效方法。 实验与计算筛选方法的结合通过揭示新的可成药位点和提高苗头化合物率，增强了苗头化合物的识别能力。
27110编辑于 2025-12-30 BCL-XLCRBN PROTAC试剂盒：推动肿瘤选择性蛋白降解疗法开发的标准化工具
一、PROTAC技术的发展现状与核心价值靶向蛋白降解嵌合体技术（PROTAC）是一种革命性的药物开发平台，能够利用细胞自身的泛素-蛋白酶体系统来选择性降解致病蛋白质。 •拓展可成药靶点：理论上可靶向缺乏催化活性口袋或传统上难以成药的蛋白，如转录因子、支架蛋白等。•高选择性：双靶向机制可实现更高的亚型或组织选择性。 在众多E3连接酶中，Cereblon（CRBN）是应用最广泛、研究最深入的E3之一，基于CRBN的PROTAC在口服生物利用度和分子特性方面常展现出良好的成药性。 三、BCL-XL靶向PROTAC开发的关键挑战：选择性降解BCL-XL是BCL-2蛋白家族的关键成员，在多种肿瘤细胞中过表达并介导凋亡抵抗，是重要的抗肿瘤靶点。 因此，开发靶向BCL-XL的PROTAC降解剂的核心目标，是构建能够选择性降解肿瘤细胞中的BCL-XL，同时最大限度保护血小板功能的分子。
12910编辑于 2026-01-19- 来自专栏DrugOne
J. Med. Chem.年度综述 | 基于结构的药物设计: 过去十年、现在和未来
、 结构信息在FBDD成功中扮演着不可替代的角色。十年数据表明，X射线晶体学在绝大多数案例中发挥了关键作用，结构启用率高达84%，为从弱结合片段到高效先导化合物的理性优化提供了不可或缺的支撑。 例如如SHP2和eIF4E，蛋白工程技术的进步使得一些难以捕捉的靶点如eIF4E也能建立高效的晶体筛选系统，这在十年前是不可想象的。 其中，VVD-133214已进入临床一期试验，展示了共价片段在靶向不可成药蛋白方面的潜力。 基于片段的药物设计成功案例中的靶点种类 FBDD的应用范围正从传统酶和PPI靶点扩展至RNA、分子胶和蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）等新兴模态。 ；以及针对难成药靶点的片段筛选成功率仍然偏低。
32610编辑于 2025-12-17 - 来自专栏DrugOne
Today | 靶向蛋白降解剂的PKPD建模
蛋白降解剂是一种利用细胞的天然蛋白降解机制，选择性地将靶向降解疾病发病机制中的相关蛋白，从而调节传统小分子难以靶向的“不可成药”靶点。最新的药物当属ARV-471已经在2022年进入了III期临床。 蛋白降解剂简介 沙利度胺这一药物从事药学专业的都耳熟能详，TPDs其实跟这一药物密切相关。沙利度胺致新生儿畸形的机理在于干扰转录因子Sal样蛋白4（SALL4），这个蛋白一直被认为没有成药性。 如果把沙利度胺跟E3结合的这一段保留，随后再接上一个靶向分子，这样就能让沙利度胺结合E3，另一头结合上目标疾病蛋白，这样就能让cereblon给蛋白打上标签，随后让目标疾病蛋白被溶酶体等识别清除。 泛素-蛋白酶体系统进行靶向蛋白降解 TPDs的PK/PD简介 这种药物跟TMDD的模型比较相似，但其更多的是通过靶点处的药物浓度与给药后产生的治疗效果进行定量关联。 TPDs的PK/PD建模示意图[2] 总结 传统药物像堵门锁，直接卡住坏蛋白，但效果可逆（停药就失效）。而TPDs是拆迁队，通过贴标签，让细胞粉碎蛋白，从而不可逆。
36700编辑于 2025-03-03 - 来自专栏智药邦
CADD筛选PROTAC新思路：利用非马尔科夫动力学模型发现亚稳态蛋白-蛋白界面
PROTAC（Proteolysis Targeting Chimeras）是一种新型靶向蛋白降解技术，通过设计双功能小分子来诱导特定蛋白质（protein of interest， POI）的降解。 由于其拥有不需要与POI的活性位点结合，且可以采用催化机理被循环利用等优势，为治疗难以用传统药物靶向的疾病（如癌症）提供了新的思路，尤其在靶向“不可成药”蛋白质方面显示出潜力。 图1 PROTAC诱导靶向蛋白降解原理示意图 （Nature Communication 13, 7133 (2022)） 对于PROTAC的计算机辅助设计（Computer-Aided Drug 对靶蛋白配体结合的POI和E3配体结合的E3连接酶进行蛋白-蛋白对接来广泛探索可能存在的蛋白-蛋白相互作用；(2). 从不同的对接构型出发分别进行数条非常短的分子动力学模拟；(3). 作者提出，被筛选出的PPIs可以用于连接子高通量筛选，如果连接子可以最大程度上维持亚稳态的PPIs，那么因为被认为更具有成药潜力。
47210编辑于 2024-10-08 - 来自专栏生命科学
PROTAC 技术靶向降解 BTK | MedChemExpress
PROTAC（Proteolysis-targeting chimera）是新兴的利用化合物降解靶向蛋白的方法 [2]。 Yonghui Sun 团队[5]设计的 BTK 特异的 PROTAC 分子不仅可以靶向降解野生型的 BTK 蛋白，同时也可以高效的降解对 Ibrutinib 耐受的突变型 BTK 蛋白（图5），可以为 PROTAC 利用细胞自身的蛋白质降解机制-泛素化蛋白酶体途径来靶向降解特定的蛋白，除了上述两组科学家发表的成果，目前还在诸多其他蛋白（如BET、ER、AR等）的降解中取得了进展。 此外，PROTAC 技术可以很好地解决很多不可成药（undruggable）的靶点如转录因子等的靶向降解问题，在以后的靶向治疗中将会发挥重要作用。 参考文献 [1] Davis, R. Ibrutinib：选择性，不可逆的 Btk 抑制剂，IC50 值为 0.5 nM。
42720编辑于 2023-02-10 - 来自专栏DrugAI
. | RNA成药之难：为何靶向RNA如此棘手？
长期以来，绝大多数上市药物都以蛋白质为靶点。这一局面部分源于早期对蛋白质关键作用的发现。然而，近几十年的研究揭示了RNA转录本在体内具有意想不到的多样性和重要功能。 RNAsmol 的提出 研究人员开发了 RNAsmol，尝试通过结合多种方法推动RNA靶向小分子发现，突破数据稀缺的困境。 RNA独特的折叠特性催生了新一代基于结构的虚拟筛选方法。 过去已有一些方法尝试利用二级结构信息，但获取稳定的低分辨率结构数据依然困难，甚至对大多数转录本几乎不可能实现。 RNAsmol的核心思路是先利用丰富的RNA序列数据训练语言模型，从而获取类似于蛋白质语言模型中的“结构信号”。这样，模型能够建立坚实的RNA靶点表示。 这一成果使RNAsmol成为加速RNA成药研究的有力工具。 挑战与未来方向 尽管RNAsmol展示了前景，但RNA药物研发的道路仍然漫长。研究人员发现，基于不同来源数据训练的模型难以实现跨平台泛化。
14020编辑于 2026-01-06
腾讯云开发者
Copyright © 2013 - 2026 Tencent Cloud. All Rights Reserved. 腾讯云 版权所有
深圳市腾讯计算机系统有限公司 ICP备案/许可证号：粤B2-20090059 
粤公网安备44030502008569号
腾讯云计算（北京）有限责任公司 京ICP证150476号 | 京ICP备11018762号