人们逐渐认识到中性粒细胞具有比抗菌反应更多的功能,并且在不同的组织和病理条件下具有不同表型,这表明中性粒细胞确实有未被刻画的异质性。 这些 GMP,根据控制粒细胞集落刺激因子(G-CSF)通过变成成髓细胞来促进中性粒细胞的产生,然后遵循成熟过程包括早幼粒细胞、骨髓细胞、转移幼粒细胞、带状细胞的阶段,最后是成熟的中性粒细胞。 作者还比较了中性粒系的经典marker,也就是我们熟悉的加加减减: 最后作者给出了中性粒细胞亚群命名的建议,作者建议使用描述成熟和未成熟中性粒细胞,分为带型形式,骨髓细胞,早幼粒细胞和异幼粒细胞同时辅之每个流式细胞仪的表面标记 然而,近年来积累的中性粒发现表明,中性粒细胞具有很大的表型异质性和多功能性,这表明中性粒细胞不仅是炎症和免疫反应的重要调节剂。 事实上,中性粒细胞在稳态条件下以及病理性炎症和免疫过程中所起的作用是中性粒细胞生物学中一个新的兴趣焦点。
人们逐渐认识到中性粒细胞具有比抗菌反应更多的功能,并且在不同的组织和病理条件下具有不同表型,这表明中性粒细胞确实有未被刻画的异质性。 这些 GMP,根据控制粒细胞集落刺激因子(G-CSF)通过变成成髓细胞来促进中性粒细胞的产生,然后遵循成熟过程包括早幼粒细胞、骨髓细胞、转移幼粒细胞、带状细胞的阶段,最后是成熟的中性粒细胞。 作者还比较了中性粒系的经典marker,也就是我们熟悉的加加减减: 最后作者给出了中性粒细胞亚群命名的建议,作者建议使用描述成熟和未成熟中性粒细胞,分为带型形式,骨髓细胞,早幼粒细胞和异幼粒细胞同时辅之每个流式细胞仪的表面标记 然而,近年来积累的中性粒发现表明,中性粒细胞具有很大的表型异质性和多功能性,这表明中性粒细胞不仅是炎症和免疫反应的重要调节剂。 事实上,中性粒细胞在稳态条件下以及病理性炎症和免疫过程中所起的作用是中性粒细胞生物学中一个新的兴趣焦点。
肿瘤中性粒细胞固然是火,但要是只知其然,不知其所以然,那很多数据(中性粒细胞的异质性)可能就会出现解释不清的情况。 我们今天就对中性粒细胞从骨髓发育到释放入血的整个流式检测进行一个梳理吧~ Ng LG, Liu Z, Kwok I, Ginhoux F. 树状图能够很清晰地看到中性粒的来龙去脉: 接下来我们开始从HSC开始设门找到每一阶段的细胞群体: HSC 谢嘉怡, 王瑨, 赵萌. (2019). 小鼠骨髓造血干细胞流式分析. Immunity. 2018;48(2):364-379.e8. doi:10.1016/j.immuni.2018.02.002 以上基本上就能够覆盖中性粒细胞发育的完全阶段啦~
中性粒细胞的抗肿瘤 N1 表型和促肿瘤 N2 表型程[2]。 肿瘤微环境中诱导中性粒细胞极化的因子,极化后的分泌因子,对肿瘤细胞的不同活性以及对 N2 型中性粒细胞极化的抑制剂。 ▐ 中性粒细胞的促肿瘤机制中性粒细胞可以直接诱导癌症发生,癌细胞增殖和迁移;也可以通过促进或抑制炎症反应,间接地诱导癌症发生。具体的促肿瘤机制如表 1 所示。表 1. 中性粒细胞的促肿瘤机制。 : 中性粒细胞的炎性细胞死亡方式▐ 中性粒细胞的抗肿瘤机制中性粒细胞同时具备抗肿瘤活性。 中性粒细胞清除免疫逃逸肿瘤细胞[4]。通过靶向 T 细胞的特异性疗法,中性粒细胞被招募且激活,清除免疫逃逸突变体。近年来,越来越多的研究证明了中性粒细胞作为癌症治疗的新潜力靶点。 现有的中性粒细胞癌症疗法包括,根据其促癌能力的中心粒细胞耗竭疗法,免疫检查点抑制疗法,以及利用中性粒细胞抗癌活性的放射性疗法等。
更有意思的是,急性炎症期间,胸腺髓系祖细胞竟然也能够产生中性粒细胞,而这一现象还进一步扩展到其他组织。 炎症条件下,粒细胞祖细胞被释放至胸腺、脾脏和肝脏等部位,在局部微环境中增殖并逐渐成熟,这一过程被称为髓外中性粒细胞生成。 进一步研究显示,HSPC归巢到肾上腺后,依赖于经典的CXCR4-CXCL12轴驱动的中性粒细胞发育机制,可形成肾上腺中新生的髓外造血龛。 然而,这些局部产生的中性粒细胞的具体功能和生物学意义仍有待深入探讨。这些研究表明,髓外中性粒细胞生成不仅在脾脏、胸腺和肝脏等组织中发生,还可能在其他组织中通过类似机制得到调控。
但NETs毕竟只是中性粒的表型之一,围绕中性粒细胞,还有没有其他东西可做呢? 综合下来发现,这几篇文章竟然都不是围绕中性粒细胞展开生信分析的,只是“捎带脚”得到了与中性粒细胞相关的结果。。。 揭示了基于中性粒细胞相关基因的不同胃癌亚型,其中一种亚型显示中性粒细胞浸润增加,预后较差。单细胞分析揭示了肿瘤微环境中与中性粒细胞相关的细胞组成、基因表达谱和细胞间通讯的改变。 这项全面的研究为中性粒细胞、肿瘤微环境、微生物群、胃癌细胞的抗药性和中性粒细胞之间复杂的相互作用提供了新的见解。 小结 目前来看,涉及中性粒细胞的肿瘤相关生信文章还是较少以中性粒细胞为主题,更多地以其表型相关的基因集作为突破点。
中性粒细胞是固有免疫的先锋,可以说是抵御细菌入侵的第一道防线。 中性粒细胞是人外周血中数量最多的白细胞,它专门捕捉和杀死微生物,这一过程被称为吞噬作用。 中性粒细胞产生速率高(l x l 0 ^7个/分 钟),但存活期短(约为 2 - 3 天)。 这样看来,中性粒细胞的确是守护机体免于“外敌”入侵的忠诚卫士。 中性粒细胞衍生的 BV8 也会诱导中性粒细胞扩张。 肿瘤对骨髓造成的这种压力会增加未成熟(从 GMP 到带状细胞)和成熟中性粒细胞的生成并释放到血液循环中。 要么中性粒细胞会“叛变”,要么肿瘤细胞疯了(bushi)~ 中性粒细胞被教坏了? 肿瘤是如何教坏中性粒细胞的呢? 循环中未成熟和成熟的小鼠中性粒细胞可进入肿瘤,分别成为 T1和 T2中性粒细胞。这些浸润的中性粒细胞可被肿瘤核心的缺氧和糖酵解龛进一步重编程为 T3 中性粒细胞。
长期以来,中性粒细胞过度激活被认为是牙周病变的核心,但具体调控机制始终是未解之谜。 关键对比发现:牙周炎组中,中性粒细胞、B 细胞、浆细胞显著富集(中性粒细胞增幅最明显),而基质细胞、上皮细胞和肥大细胞数量减少,直接证实中性粒细胞在牙周炎症中的核心地位。 ◆ 2. 中性粒细胞 “四大家族”:NrNeu 亚群浮出水面 通过异质性分析,研究人员将中性粒细胞细分为 4 个功能亚群: • N0(NrNeu):NETs 相关亚群,高表达 FCGR3B、SLC2A3 等基因, :S100A8、S100A9),并参考已知单细胞数据库(如 Human Cell Atlas),最终将 15 个聚类簇归为 9 大细胞群 • 中性粒细胞亚群细分:针对中性粒细胞聚类簇,进一步通过更精细的聚类分析 构建依据:基于 NETs(中性粒细胞胞外陷阱)促进牙周炎病理进程的特性,以 NETs 相关基因(NrGs)为基础,构建牙周炎预测模型。 2.
这是我的中性粒细胞吗还?——查过资料以后,发现这确实是(环形核)中性粒细胞。 “环形核中性粒细胞”(toroidal nuclear neutrophils)是近年来在某些病理状态或特殊免疫环境中观察到的一类非典型形态中性粒细胞,其最显著特征是其细胞核呈现环形(toroid,圆环状或甜甜圈状 )结构,不同于典型的带状核(band form)或分叶核(segmented form)中性粒细胞。 那么中性粒细胞核为啥能变化这么多形态呢? 中性粒细胞以其多叶核(polymorphonuclear)形态著称,这种结构赋予其在狭窄组织间隙中高效迁移的能力。 NIPBL的关键角色:在中性粒细胞前体细胞中,急性耗竭NIPBL(一种cohesin加载因子)会导致核形态从单核转变为马蹄形、环状和多分叶结构,伴随着核体积的减小,类似于成熟中性粒细胞的特征。
在炎症刺激的响应下,中性粒细胞从循环血液迁移至感染组织,在那里它们能够高效地结合、吞噬并灭活细菌。被吞噬的细菌会迅速被蛋白水解酶、抗菌蛋白和活性氧杀死。 此外,中性粒细胞还会脱颗粒,将抗菌因子释放到细胞外环境。 当中性粒细胞受到细胞因子或细菌内毒素的刺激时,会产生一种由DNA、组蛋白以及诸如弹性蛋白酶等颗粒蛋白组成的细胞外纤维网。 它们被称为中性粒细胞胞外陷阱(NETs),能够结合革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌,并展现出杀菌活性。 中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophil extracellular traps,NET) 是由激活的中性粒细胞形成、以DNA为骨架并镶嵌多种活性蛋白的细胞外网状结构。 然而,随着中性粒细胞在肿瘤领域的研究逐渐深入,研究人员发现NETs并非纯粹的“好东西”。它和它的主人一样,在不同环境下充当了不同的角色。
里面提到的与中性粒细胞相关的两个基因集。 Neutrophil 基因集介绍 这几个基因集是做这通过对bulk RNA-seq数据进行解卷积,得到的。在文献中的应用就是下面的图片中的各种打分了。 TRN signature:tissue-resident neutrophil,组织驻留型中性粒细胞,特指那些长期驻留(而不仅仅是募集)在特定组织(如肿瘤组织、黏膜组织等)中的中性粒细胞亚群。 NANs signature:normal adjacent tissue-associated neutrophils,癌旁正常组织相关中性粒细胞 TANs signature:tumor-associated neutrophils,肿瘤相关中性粒细胞 这些TRN特征基因的表达在不同的TRN亚群中具有异质性(图6H) TRN基因特征与抗PD-L1治疗失败相关(图6I) TRN特征的预后效益在抗PD-L1治疗组中显著
——from kimi 这说明成熟的中性粒细胞具有良好的吞噬活性,可以有效减少细菌感染。 既然有成熟的中性粒细胞,那么不成熟的中性粒细胞呢? 成熟的中性粒细胞和不成熟的中性粒细胞分别充当什么角色? 成熟中性粒细胞在骨髓中的半衰期非常短,通常不到一天,但最近的研究显示人类中性粒细胞的寿命可能长达5.4天。 不成熟中性粒细胞(Immature Neutrophils): 不成熟中性粒细胞是处于分化过程中的早期阶段的中性粒细胞,它们在骨髓中存在,并且在某些情况下可以被迅速动员到血液循环中。 不成熟中性粒细胞可能具有不同于成熟中性粒细胞的转录组和表观遗传组特征,这可能导致它们在组织中的不同功能。 在脂多糖挑战诱导骨髓中性粒细胞产生的情况下,CD11c 缺乏会使未成熟的中性粒细胞释放到血液循环中,同时前中性粒细胞会显著增殖和凋亡。
以往对于中性粒细胞的发育和分化通常聚焦于骨髓,但是随着对于中性粒细胞免疫抑制表型研究的深入,脾脏成为了骨髓以外的另一个焦点。 「研究背景」 「Siglec-F」:Siglec-F是一种在小鼠中性粒细胞表面表达的选择性标志,已知与免疫调节和抑制相关。 研究表明,在某些炎症条件下,Siglec-F+中性粒细胞可能发挥免疫抑制作用。 「主要发现」 「Siglec-F+中性粒细胞的增殖」:急性感染后,脾脏中Siglec-F+中性粒细胞的数量显著增加。 「中性粒细胞的角色」:中性粒细胞是先天免疫的重要组成部分,负责对感染的初步反应。它们能释放细胞因子和酶来杀灭病原体,但其过度活化也可能导致自身组织损伤。 2.
中性粒细胞与铁死亡的关联 中性粒细胞是一种重要的免疫细胞,在肿瘤微环境中可以演变为促肿瘤的N2型肿瘤相关中性粒细胞(TANs)。 最新研究进展 肿瘤中性粒细胞的铁死亡与免疫抑制:研究发现,肿瘤微环境中的中性粒细胞(PMN-MDSCs)对铁死亡特别敏感。 揭示肿瘤内中性粒细胞(HBT)、肿瘤周围组织中性粒细胞(HBPT)和外周血中性粒细胞(HBPB)之间的基因表达差异,特别是铁死亡相关基因特征。 基因表达差异分析: HBT vs. HBT中性粒细胞中,与NET形成相关的基因(如PADI4和HMGB1)以及细胞激活相关基因显著富集,表明中性粒细胞与肿瘤细胞之间存在强相互作用。 基因集富集分析(GSEA): GSEA分析进一步验证了HBT中性粒细胞中铁死亡(hsa04216)相关基因集的显著增强,与HBPB中性粒细胞相比差异显著。
首先呢, 研究团队做单细胞转录组的时候,筛选了免疫细胞,所以降维聚类分群后主要是免疫细胞亚群进行细分,包括淋巴系(T,B,NK细胞)和髓系(单核,树突,巨噬,粒细胞)的两大类作为第二次细分亚群: 主要是免疫细胞亚群 getwd() 然后就是合理的生物学命名了 前面强调了研究团队做单细胞转录组的时候,筛选了免疫细胞,所以降维聚类分群后主要是免疫细胞亚群进行细分,包括淋巴系(T,B,NK细胞)和髓系(单核,树突,巨噬,粒细胞 内皮细胞和成纤维细胞占比还不少 另外值得一提的是文章里面的单核细胞和中性粒细胞也是泾渭分明,但是在我的复现里面没有体现出来。毕竟是数据分析的每个环节都有大量的参数是可以调整的。。。 首先,有可能是单细胞转录组前面的质量控制环节,因为仅仅是写公众号,所以我通常是使用了默认过滤参数,而中性粒细胞它本身很容易被过滤掉。。。。 所以我使用了去年的笔记:在你的髓系里面加上中性粒吧,看了看里面的基因在这个数据集的情况: 髓系基因 现在有点难判断了。
今天来学习曾老板发布在群里的第6个写作任务: 【写作任务6】,中性粒细胞的质量值到底是多低? ct=fread( 'GSE207422_RAW/GSE207422_NSCLC_scRNAseq_UMI_matrix.txt.gz', data.table = F) 中性粒细胞这两年的热度实在是太高了 Neutrophil profiling illuminates anti-tumor antigen-presenting potency》 今天来看看一篇文献中使用BD单细胞测序技术,鉴定到的一大群中性粒细胞 多一点对中性粒细胞的实际认知~ 数据背景 数据来自GEO数据库:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi? 文章的数据实验设计和取样情况如下: 鉴定到的细胞群如下,里面就有好大一群中性粒细胞: 总体来说就是15个样本,治疗前3个,治疗后12个。
github.com/wu-yc/scProgram (https://doi.org/10.5281/zenodo.10531218) 可以直接对照原文的图跑,对于想上手练习的小伙伴非常友好~ 在文末,作者还提供了中性粒细胞相关的多个数据集
接下来的时间里,我会专注于单细胞测序中性粒细胞的文献梳理(前几期会通过综述分享先引入中性粒细胞的“前世今生”),大家有关于MR的问题也欢迎继续在后台q我,我会尽力解答~ 以下是后续新的专辑的目录大纲,也非常诚挚地希望大家对这个专辑的方向或者内容提供更多的建议和指导 —— 顶刊推荐,带你走近中性粒细胞 中性粒细胞的前世今生 The Neutrophil The Neutrophil Life Cycle Heterogeneity of neutrophils 中性粒细胞不中立 consensus statement Neutrophils in cancer: neutral no more Neutrophils in chronic inflammatory diseases 聚焦肿瘤,中性粒细胞正邪难辨 therapy Made to order: emergency myelopoiesis and demand-adapted innate immune cell production 单细胞时代,揭开中性粒细胞神秘面纱 本章节以单细胞文献复现为主,每个小节5-7篇文献,如果有新的文献出来也会加更 正常状态下 感染与稳态 肿瘤 其他 题外话:肿瘤以外,中性粒细胞与其他疾病的恩怨情仇 本章节看看结合孟德尔随机化方法以后的中性粒细胞
书接上回,继续对中性粒细胞亚群进行细分—— 这回主要看看作者提出中性粒细胞以后干了些啥~ 高表达基因展示(热图与堆叠小提琴图) C4看起来不像中性粒细胞呀,其中RPL5、RPS12、RPL13、RPL4 、RPL10和RPL23A都是核糖体相关蛋白而非中性粒细胞特异性marker,此外HLA-DPA1、HLA-DPB1和HLA-DRA都是MHC-II型基因,似乎不表达于中性粒细胞? Nature 625, 377–384 (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06816-9 浸润分数 成熟状态评估 做中性粒细胞基本抛不开中性粒细胞“成不成熟
很多化疗药物都会对骨髓造血产生直接的影响导致骨髓抑制,其中中性粒细胞作为白细胞的主力军备受关注。 「临床治疗中断或剂量调整」 中性粒细胞减少可能迫使医生延迟下一个化疗周期或降低剂量,影响疗效。 「患者生活质量下降」 发热性中性粒细胞减少常伴发烧、住院、抗生素治疗,负担加重。 近年来,关于中性粒细胞在肿瘤发生发展中的多重功能研究不断深入。 「避免“促肿瘤”中性粒细胞积聚」 肿瘤微环境中某些中性粒细胞(如N2型、TANs)可「促进肿瘤生长、转移和免疫逃逸」。 TAN、PMN-MDSC 这些“新变量”正在揭示中性粒细胞的多面角色。