To investigate the expression levels of the PD-1, CTLA4, TIM-3 and LAG-3 genes across various cancers
这篇论文的题目非常清晰,基因PD-1, CTLA4, TIM-3和LAG-3是最常见,最常用的抑制性分子,也是免疫治疗的靶点。当我们分析某个基因与免疫浸润的相关性时,用上述分子做分析,是非常合适的。 题目 Assessment of the expression of the immune checkpoint molecules PD-1, CTLA4, TIM-3 and LAG-3 across
大家好,今天和大家分享的是2020年3月发表在Journal for ImmunoTherapy of Cancer(IF=9.913)上的一篇文章:“LAG3 (LAG-3, CD223) DNA and overall survival in clear cell renal cell carcinoma”,作者利用TCGA数据库的肾透明细胞癌(KIRC)数据进行分析,发现了编码免疫抑制分子LAG -3的基因的甲基化修饰与该基因在肿瘤和免疫细胞中的表达、免疫浸润以及总生存期的联系,并进一步在来自波恩大学附属医院(UHB)的KIRC样本中证实了这种联系,这一发现有望给LAG-3抗体疗法的临床试验提供参考 LAG3 (LAG-3, CD223) DNA methylation correlates with LAG3 expression by tumor and immune cells, immune 作者希望探究一个潜在的靶点对应的LAG3基因的甲基化水平与基因表达,免疫浸润情况以及患者总生存期的联系,为LAG-3抗体疗法的应用奠定基础。 二、研究思路 ?
图8 07 高、低风险患者对化疗、靶向治疗和免疫治疗的反应 作者还研究了两组患者对免疫检查点抑制剂(针对PD-1、PDL-1、CTLA-4、LAG-3和VSIR)的潜在易感性。 低风险组中LAG-3和VSIR的表达明显升高(图9e、f)。 这些数据表明,高风险患者可能对针对PD-1、PDL-1或CTLA-4的免疫检查点抑制剂反应更好,而低风险患者可能对针对LAG-3或VSIR的免疫检查点抑制剂反应更好。
此外,新的免疫检查点,如淋巴细胞激活基因 3 (LAG-3) 也备受关注。LAG-3 抗体 Eftilagimod Alpha 联合帕博利珠单抗治疗转移性 NSCLC 的 II 期临床试验已在进行中。 此外,LAG-3 和 PD-L1 的四价双特异抗体 MGD013 在晚期实体瘤和血液系统恶性肿瘤中安全性和耐受性的Ⅰ期临床研究也正在研究中。
通过表达谱分析发现PD-1、Tim-3、Lag-3等抑制性受体表达明显上升。因此本项目拟在VC-CAR的模块上共表达几种shRNA特异性敲除以上受体,从而增强CAR-T细胞的功能。 本项目拟采用分子病毒学技术、免疫学技术和人源化小鼠等方法,旨在证明共表达shPD-1/Tim-3/Lag-3可以使CAR-T细胞自我更新增强、功能耗竭减缓、体内半衰期延长,长期且持续地发挥抗病毒作用,从而在
近年,一些新的免疫检查点分子包括 TIM-3、VISTA 和 LAG-3 等也被引入研究。 例如,许多临床试验 (如 NCT03470922) 评估了不同的阻断 LAG-3 的方法联合抗 PD-1 治疗作为潜在的新型 ICBs[10],经过不懈努力,最终 Relatlimab 于 2022 年 3 月首次获得美国 FDA 批准治疗黑色素瘤,成为首款获批上市的抗 LAG-3 抑制剂。
在过去的 20 年中,已发现多种细胞外“检查点分子” (免疫检查点),如 CTLA-4、PD-1、LAG-3、TIM-3,它们不仅调节 T 细胞对机体自身蛋白的反应,也在慢性感染和肿瘤中起作用。 CTLA-4 和 PD-1/PD-L 是目前研究最广泛的抑制性检查点途径,通过阻断免疫检查点来治疗恶性肿瘤的研究已经扩展到 CTLA-4 和 PD-1/PD-L1 之外,如 LAG-3、TIM-3、TIGIT
基因表达和细胞系蛋白标记的协调分析显示,S100Ahi/HLA-DRlo经典的单核细胞和激活的LAG-3T细胞是进展性疾病的标志,并分别强调了骨系细胞和T细胞上MHC-II/LAG-3的异常相互作用。 该项研究发现,在进展期COVID-19患者激活的T细胞中,LAG-3是上调最多的共抑制受体,这一结果通过流式细胞术对不同队列的COVID-19患者进行了验证。 流式细胞术分析显示CD4+ T细胞上的LAG-3与CD14+ 经典单核细胞上的HLA-DR呈负相关,提示LAG-3/MHC-II相互作用的改变可能在疾病进展中发挥作用。 总之,该项研究的scRNA-seq分析和流式细胞术验证显示在COVID-19患者中,激活的T细胞数量增加,LAG-3的表达更高。 T细胞和抗原提呈细胞之间不平衡的LAG-3/MHC-II相互作用可能反映了固有适应性细胞相互作用的失败,导致细胞毒性细胞因子的异常表达,进而可能导致免疫病理的变化。
作为近年来的热门靶点,靶向TIM-3和LAG-3的抗体研究愈加受肿瘤免疫治疗方案的重视,本文结果也证实,+CPI colitis组中CD8+ T细胞中TIM-3和LAG-3的编码基因HAVCR2和LAG3
LAG-3:Treg表达的LAG-3可与MHC II类分子结合,传递抑制信号,干扰DC的正常功能。
功能表型差异:PT中的T细胞衰竭标志物(PD-1、LAG-3)和免疫调节分子(PD-L1、IL-10)表达更高,表明其免疫抑制性更强。 空间模式决定细胞表型:在淋巴结阳性PT中,CN1与CN4的交汇,与CN4内CD8⁺ T细胞的功能障碍(PD-1、LAG-3、颗粒酶B高表达)及Treg的激活(Ki67、ICOS高表达) 相关。
(二)免疫检查点蛋白免疫检查点分子如PD-1/PD-L1、CTLA-4、TIM-3、LAG-3等在调控免疫应答中发挥关键作用。
因此,作者分析了STAD样本中不同免疫检查点蛋白(PD-L1,PD-1,CTLA-4,TIGIT,LAG-3和TIM-3)的特征与水平之间的相关性。
Siglec15与大多数免疫检查点抑制剂负相关,包括PD-L1, PD-1, CTLA-4,LAG-3、TIM-3、IDO1和TIGIT(Fig E)。
截至目前,已经有9款免疫检查点抑制剂获FDA批准,靶向PD-1/PD-L1、CTLA-4和2022年最新加入的LAG-3通路。
4.T/NK细胞表型提示鼻咽癌中有调节抗肿瘤免疫反应的调节因子 同样的分析步骤在T/NK细胞中进行,在这里,有趣的是,T细胞中耗竭性的标记基因LAG3和HAVCR2与细胞毒性标记物的表达高度相关,LAG
淋巴细胞活化基因 3(LAG-3 或 CD223)在多种免疫细胞上表达,包括活化的 T 细胞、Treg、B 细胞、NK 细胞和 DC和当被包含解离蛋白和金属蛋白酶结构域的蛋白质 (ADAM) 脱落时,它也以可溶形式具有活性 目前,作为潜在的新型 ICB( NCT02614833、NCT03625323、NCT01968109、NCT03470922等)的许多临床试验正在对 LAG-3 联合抗 PD-1 治疗的不同阻断方法进行评估 来自 Phase2/3 RELATIVITY-047 试验 ( NCT03470922 ) 的初步数据显示,与抗 PD-1 相比,接受抗 Lag-3 联合抗 PD-1 治疗的转移性或未切除黑色素瘤患者的无进展生存期有所改善单独治疗 虽然 LAG-3 和 TIM-3 表现出更广泛的表达模式,但 T 细胞免疫球蛋白和 ITIM 结构域 (TIGIT) 是一种免疫检查点分子,几乎只在 T 细胞和 NK 细胞上表达,并与其配体 CD155 然而,由于检查点抑制剂的不完全耗尽,Tregs 的代偿性增殖 和 Treg 中 TIM-3 和 Lag-3 等替代检查点分子的上调是 Treg 驱动的 ICB 耐药机制之一。
表面蛋白分析一致显示CCR7和CD127(由Il7R编码)的表达升高,同时共抑制表面标记物(PD-1、CTLA-4、LAG-3、TIM3和TIGIT)的表达显著降低(扩展数据图2h)。 即使在该功能失调簇中,BCA-L细胞也表现出共抑制评分和共抑制抗体衍生标签(蛋白质)评分(PD-1、CTLA-4、LAG-3、TIM3和TIGIT)的显著降低(扩展数据图7b),暗示增强的2型功能可能缓解 尽管中枢记忆标志物的水平相似(扩展数据图13c),2型高表达CAR T细胞显示出共抑制标志物的表达降低,包括PD-1、TIM3、LAG-3和KLRG1。 此外,LAG-3和KLRG1在两个时间点都保持了显著降低的表达(扩展数据图13g)。 G043H7, 353249)、HLA-DR(L243, 307661)、CD69(FN50, 310949)、PD-1(EH12.2H7, 329961)、TIM3(F38-2E2, 345053)、LAG
此外,高风险评分组中关键免疫检查点基因(CTLA-4和LAG-3)的表达明显高于低氧风险组(图7G,H),免疫抑制细胞因子也明显上调表达(图7I,J)。