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靶向不可成药蛋白：TPD药物的快速发展与未来前景 | 皓元医药
导语靶向蛋白降解（TPD）代表了药物发现领域的一项重大突破，使得研究者能够选择性地清除细胞内外的特定蛋白。 TPD的重要进展在于突破了以往难以成药的区域，例如细胞外基质和细胞膜。这一进展为潜在靶点的探索打开了大门，显著提升了TPD在多种疾病和适应症中的应用价值。 PART 01靶向蛋白降解（TPD）药物的分类图源：《Targeted protein degradation current molecular targets, localization, and PART 04TPD领域进展较快的管线分子胶、SERD、PROTAC、RIPTAC和DAC分别有管线在临床阶段。其中分子胶和SERD都已经有药物上市，PROTAC进展最快的在NDA阶段。 未来几年，伴随临床数据积累与交易加速，TPD或将成为又一重大药物研发浪潮。
48310编辑于 2025-09-29- 来自专栏DrugOne
Nat. Commun. | 面向靶蛋白降解的SE(3)等变三元复合物结构预测
靶向蛋白降解（TPD）是一种迅速发展的药物研发策略，旨在利用泛素-蛋白酶体系统或自噬-溶酶体通路，选择性地降解目标蛋白。 TPD的作用机制以“事件驱动”为特征，即通过瞬时蛋白间相互作用引发泛素化及后续降解，而非持续性结合。这意味着TPD药物对结合亲和力的依赖较低，用量较少，副作用风险较低。 即便是可被抑制剂靶向的蛋白，TPD依然提供了应对耐药突变等挑战的备选方案。 目前，TPD主要分为两类策略：PROTAC与分子胶。 理解三元复合物的结构对于TPD药物的理性设计至关重要，不仅有助于揭示关键相互作用界面与配体结合构象，还可用于预测连接子的理想长度与柔性，进而优化选择性与药效。 如此高效的推理能力使得 DeepTernary 有望支持大规模虚拟筛选，为TPD药物开发显著加速。
48110编辑于 2025-07-12 AI+Drug 文献速递 | E3Docker：助力 TPD 药物研发的 E3 结合剂在线发现工具
E3Docker为靶向蛋白质降解相关药物发现提供了有力平台，有助于识别新型E3结合剂。 2. 该服务器可助力代谢工程、药物发现等领域，通过精准预测缩小底物筛选范围，加速酶功能研究。 6. 该研究为药物发现领域的QSAR建模提供了新的思路和方法。 8.
16910编辑于 2026-01-08- 来自专栏DrugOne
｜靶向蛋白降解药物数据库TPDdb正式发布
靶向蛋白降解（Targeted Protein Degradation, TPD）技术通过设计特殊分子，利用细胞自身的蛋白降解机制，特异性清除致病蛋白。 TPD正在改变药物研发范式，为攻克“不可成药”靶点开辟新路。 近日，浙江大学与西交利物浦大学合作发布了综合性靶向蛋白降解药物数据库TPDdb（https://idrblab.org/TPDdb），系统提供了六大类TPD资源：分子胶（Molecular Glue）、 基于自噬-溶酶体途径（ALP）的TPDs TPDdb全面收录了利用自噬-溶酶体途径（ALP）的TPD分子，为研究者探索更广阔的“可降解靶点宇宙”提供了支持。 详细提供了UPS/ALP TPD的结构信息 每个TPD的作用机制（MOA）均有说明，包括对POI（Protein of Interest）和E3连接酶（E3 Ligase）的详细描述，提供了POI与E3
26910编辑于 2025-11-17 - 来自专栏智药邦
AI+PROTAC｜dx/tx完成500万美元种子轮融资
2022年8月1日，专注于计算预测和优化靶向蛋白质降解剂的生物技术公司Differentiated Therapeutics (dx/tx) 宣布完成500万美元的种子融资。 优化降解的速度、程度和持续时间对于实现下一代TPD治疗方法至关重要。 我们现在将利用种子轮资金设计和开发具有正确特征的改变疾病的TPD候选物组合，以有效和选择性地降解癌症的重要遗传驱动因素。 Differentiated Therapeutics的使命是为有未满足医疗需求的患者设计和开发改变疾病的TPD疗法。 该公司由小分子和人工智能驱动的药物发现领域的领导者于2021年成立，总部设在加利福尼亚州圣地亚哥和马萨诸塞州剑桥。
34220编辑于 2022-11-16 - 来自专栏DrugOne
CellPress | 构建可降解激酶组图谱为加速降解药物开发提供资源
靶向蛋白降解（targeted protein degradation, TPD）是利用小分子（降解剂）来诱导蛋白泛素依赖性降解。由于TPD可以处理先前无法访问的靶标，因而引发了药物研发者的兴趣。 1 介绍 TPD是一种新兴的治疗手段，它可以克服传统药物抑制方法的限制。 TPD可以结合人类蛋白组剩下80%的那些曾认为是不可降解的靶标。 ? 图1：目标蛋白降解作用模式 尽管现在已经对TPD进行了广泛的探索，但是它仍然很难预测哪些蛋白质是简单易处理的，哪些会抵触这种方法。 这些资源可以加快化学探针的开发、药物发现和蛋白质降解途径的基础研究。 2.2 研究化学和细胞变量对TPD结果的影响 2.2.1 TPD结果变量 作者研究了细胞事件包括细胞靶标接触，三元络合物的形成，靶标蛋白质风度，泛素蛋白质系统（ubiquitin proteasome
86030发布于 2021-02-01 GSPT1蛋白降解剂的研发进展与DDB1-CRBN&GSPT1 PROTAC试剂盒的应用价值
摘要靶向蛋白降解技术（TPD）是抗癌治疗的重要新方向，其中分子胶与PROTAC策略在诱导致病蛋白降解方面展现出巨大潜力。 GSPT1（G1toSphasetransition1）作为翻译终止关键因子，在多种恶性肿瘤中高表达，是TPD领域的热门靶点。 基于此开发的DDB1-CRBN&GSPT1PROTAC试剂盒，为相关机制研究、药物筛选与分子胶开发提供了标准化、高效的体外评估体系，可有力推动该领域研究与转化进程。 二、基于CRBN的GSPT1降解剂研发现状目前针对GSPT1的药物开发主要采用蛋白降解策略，尤其是利用CRL4CRBNE3泛素连接酶系统诱导其泛素化与蛋白酶体降解。 DDB1-CRBN&GSPT1PROTAC试剂盒作为标准化的体外研究工具，可在机制解析、药物筛选与分子优化中发挥关键支撑作用，有助于推动新一代GSPT1靶向药物的研发与临床转化。
14910编辑于 2026-01-22- 来自专栏DrugOne
. | 共折叠模型AlphaFold 3能否攻克共价药物结构预测难题？
这类药物通过与靶蛋白中特定的亲核残基形成共价键，具有结合亲和力强、药效持久以及能靶向传统“不可成药”靶点等独特优势。然而，共价药物的理性设计仍然面临巨大挑战。 SARS-CoV-2 3CLpro抑制剂复合物（PDB: 8TPD）： 这是一个具有新颖化学骨架的非肽类抑制剂：尽管该口袋在训练集中很常见（相似度高），但由于配体部分的新颖，AlphaFold 3未能正确预测其结合模式 VEEV nsP2蛋白酶抑制剂复合物（PDB: 8T8N）： 这是一个更为独特的例子：尽管AF3在训练中分别“见过”类似的口袋和类似的配体，但这种特定的“口袋-配体组合”是全新的。 图3：两个AlphaFold 3预测失败的案例：PDB ID: 8TPD, 8T8N 上述的分析表明：当前的共折叠模型在一定程度上仍依赖于对已知训练数据/结构的“记忆”，在面对全新的化学空间时，其真实的物理泛化能力仍有待提高 PDB ID: 7GF8：这是一个更有启发性的失败案例。
17910编辑于 2026-01-26 - 来自专栏生命科学
MCE | LYTAC 与靶向蛋白降解技术
靶向蛋白降解(TPD)是一种有效性的，高度选择性的诱发蛋白降解方式。近年来，以 PROTAC 为代表的 TPD 技术的研究如火如荼。 但毫无疑问，靶向蛋白降解技术填补了靶向“不可药物”蛋白的空白，并提供了基于药物化学的新的治疗途径。 同时，靶向蛋白降解技术一般是将小分子药物设计成为一种新型的药物，这无疑也为小分子药物的用途提供了广阔的思路。 CR8/(R)-CR8有效的 CDK 抑制剂。作为分子胶来降解细胞周期素 K。MG-277分子胶降解剂，有效地诱导翻译终止因子 GSPT1 的降解，DC50为 1.3 nM。 Biomark Res. 2020;8:2.13. Słabicki M, et al.
87720编辑于 2023-03-16 - 来自专栏DrugOne
Nucleic Acids Res. | 中国海洋大学团队发布全球首个MolGlueDB分子胶数据库
DRUGAI 靶向蛋白降解（Targeted Protein Degradation, TPD）是当前药物研发的前沿方向，其中分子胶降解剂（Molecular Glue Degraders, MGDs） 2025年8月5日，中国海洋大学医药学院博士后王霄与硕士研究生庄智尧作为本研究共同第一作者，秦冲教授、房森彪和徐锡明研究员作为共同通讯，在Nucleic Acids Research上发表了题为“MolGlueDB 数据库涵盖化学结构、结合亲和力、降解能力、生物活性、理化性质等，支持文本/结构搜索，可极大促进MGDs的理性设计与药物发现。 图 2 MolGlueDB在线数据库的主页界面 图 3 MolGlueDB数据库页面 自2025年8月部署以来，MolGlueDB 访问量已累计超过 7500 次，数据下载与导出次数达 1400 余次 这些改进将推动靶向蛋白降解（TPD）领域向多模态药物研发转型，加速从偶然发现向理性设计的转变，为癌症、神经退行性疾病等重大疾病的治疗带来新的希望。
35910编辑于 2025-09-02 - 来自专栏DrugOne
Proc. Nat. Acad. Sci. | 靶标结构感知的生成式AI模型助力PROTAC与配体分子从头设计
靶向蛋白降解（TPD）特别是PROTAC技术，已成为药物研发的前沿方向。 基于片段的药物设计（FBDD）虽可通过组装低分子量片段探索广阔化学空间，但其实验流程依赖高灵敏度生物物理方法，限制了规模化应用。 针对CDK9，模型生成的化合物7和化合物8在IMR-32神经母细胞瘤细胞中展现出纳摩尔级的抗增殖活性（IC50分别为48.3nM和13.5nM），并浓度依赖性地抑制下游POLR2A CTD磷酸化及N-MYC 进一步将化合物7和8与CRBN配体泊马度胺通过不同连接子偶联，所得PROTAC分子（Protac 3-6）在细胞内诱导CDK9降解的DC50最低可达9.6 nM，最大降解效率超过85%。 课题组目前已经形成从PROTAC数据库构建、从头分子生成、连接子生成、降解药效评价、可合成性评价、靶向EGFR的PROTAC分ADMET预测等系列工作，形成完善的PROTAC药物设计计算方法，为靶向难成药靶标的降解剂类药物设计提供了系统的技术支持
16610编辑于 2026-03-25 从DAU奴隶到TPD指挥官：春节复工，职场升维指南
从DAU奴隶到TPD指挥官：春节复工，职场升维指南 你有没有想过，为什么你加班到吐血，绩效却总被AI”同事”抢风头？ 为什么过去靠“日活”证明价值的时代，突然就翻篇了？ TPD？爆棚——AI帮干了过去一周手动活。 这不是科幻，是底层逻辑翻转：从“注意力经济”到“生产力杠杆”。 DAU失效的原因？AI戳破了“时间稀缺”的神话。 效果导向，高TPD=高价值。 社会影响深远。 重庆老人监测：异常15分响应。甘肃大桥AI防险，救20多命。 消费端，麦当劳蔚来车载AI点餐：说“想吃”，自动荐套餐。 但DAU没死，只是辅TPD。 娱乐App靠DAU占闲，但工具类TPD主宰——重成果，不逗留。 职场赢家不是最忙的，而是TPD最高的指挥者。 最后，反问你： 大年初八复工，还在DAU思维卷加班？ 还是切换TPD，驱动AI，职场自由、社会升级？ 风口已来，早转早赢。新年开工，从今天开始行动，见你的转变故事！ TPD不是KPI，它是你的放大镜——放大判断，缩小枷锁。
14810编辑于 2026-02-28- 来自专栏散尽浮华
Centos7.2下部署L2TP/IPsec类型的VPN环境记录
[ENABLED] /proc/sys/net/ipv4/conf/tap8314f726-c7/rp_filter [ENABLED] /proc/sys/net/ipv4/conf/tap8b0bfb5c-fc /xl2tpd.conf这几个文件配置，确保配置信息无误。 这里以win8/win10为例： 1）右键单击系桌面右下角的无线/网络图标。 2）选择打开网络与共享中心。 3）单击设置新的连接或网络。 4) 选择连接到工作区，然后单击 下一步。 8）返回网络与共享中心。单击左侧的更改适配器设置。 9）右键单击新创建的V**连接，并选择属性。 ifconfig查看发现有了ppp0的ip信息，这是连接V**后分配过来的ip） [root@dev ~]# ifconfig eth0 Link encap:Ethernet HWaddr 44:8A
9.8K33编辑于 2022-03-28 - 来自专栏CodeTime
Centos7安装L2TP
config setup protostack=netkey dumpdir=/var/run/pluto/ virtual_private=%v4:10.0.0.0/8, %v4:172.100.0.0/12,%v4:25.0.0.0/8,%v4:100.64.0.0/10,%v6:fd00::/8,%v6:fe80::/10 include /etc/ipsec.d L2TP-PSK-noNATconn L2TP-PSK-noNAT authby=secret pfs=no auto=add keyingtries=3 rekey=no ikelifetime=8h 配置xl2tpd 编辑xl2tpd配置文件（可选） 1 vim /etc/xl2tpd/xl2tpd.conf 设置分配给客户端的地址池和本机的IP地址，修改内容如下： 1234567891011 [ 2.启动xl2tpd服务 12 systemctl enable xl2tpdsystemctl restart xl2tpd FAQ 1.连接报错 服务端报错日志：initial Main Mode
5.7K20编辑于 2023-03-06 从ADC到DAC再到MAC：药物偶联技术的范式转变 | 皓元医药
MAC药物是什么？ 图1MACs：克服ADC与分子胶的局限分子胶的短板在上一期行研专栏文章中，我们提到以PROTAC和MGD为代表的TPD类药物的重要进展在于突破了以往难以成药的区域，为潜在靶点的探索打开了大门 。 但这类药物本身也有一定的局限性，以分子胶为例 ：较差的组织特异性；半衰期短；脱靶效应等。 传统ADC药物的瓶颈尽管ADC技术已取得重大进展，但其使用细胞毒性药物作为载荷仍存在显著限制：这些细胞毒载荷需要较高浓度及长时间暴露才能有效杀伤细胞；一旦释放后，便缺乏靶向特异性，对正常细胞产生毒性；此类载荷的毒性往往高于常规化疗药物 MAC的破局新型ADC药物MAC应运而生。
29410编辑于 2025-10-21- 来自专栏ops技术分享
部署VPN中l2tp（中）
2.xl2tpd软件安装 就像pptp和pptpd一样，L2TP也依赖于xl2tpd。 `yum install xl2tpd` 但是大多数情况下，服务器上运行上面的命令会不成功，因为不存在xl2tpd这个安装包。 它的配置文件有两个，一个是/etc/xl2tpd/xl2tpd.conf一个是/etc/ppp/options.xl2tpd，其实第一个文件把第二个文件包含进来而已。 `mkdir ~/~etc/xl2tpd` `mv /etc/xl2tpd/xl2tpd.conf ~/~etc/xl2tpd/xl2tpd.conf` `vim /etc/xl2tpd/xl2tpd.conf /options.xl2tpd ~/~etc/ppp/opitons.xl2tpd vi /etc/ppp/options.xl2tpd ipcp-accept-local ipcp-accept-remote
3.2K21发布于 2021-06-30 - 来自专栏owent
近期研究VPN的一些记录(OpenVPN,pptp,l2tp)
如果出错说内核不支持tun） modinfo tun; # EPEL源 rpm -ivh "http://dl.fedoraproject.org/pub/epel/6/i386/epel-release-6-8. 安装软件包 # EPEL源 rpm -ivh "http://dl.fedoraproject.org/pub/epel/6/i386/epel-release-6-8.noarch.rpm"; yum /24,%v4:172.16.0.0/12,%v4:25.0.0.0/8,%v6:fd00::/8,%v6:fe80::/10 # /etc/ipsec.d/xl2tpd.conf cat > /etc echo ': PSK "l2tpd.owent.net"' > /etc/ipsec.d/xl2tpd.secrets; # 3. require-mschap-v2前注释 # name l2tpd vim /etc/xl2tpd/xl2tpd.conf # 改写以下内容 # [global] # listen-addr = [服务器
8.4K31编辑于 2023-03-06 - 来自专栏全栈程序员必看
Verilog流水线_verilog菜鸟教程
举例如下： 例如：一个 2 级组合逻辑，假定每级延迟相同为 Tpd， 1.无流水线的总延迟就是 2Tpd，可以在一个时钟周期完成，但是时钟周期受限制在 2Tpd； 2.流水线： 每一级加入寄存器 （延迟为 Tco）后，单级的延迟为 Tpd+Tco，每级消耗一个时钟周期，流水线需要 2 个时钟周期 来获得第一个计算结果，称 为首次延迟，它要 2*（ Tpd+Tco），但是执行重复操作时，只要一个时钟周期来获得最后的 计算结果，称为吞吐延迟（ Tpd+Tco）。 第四 一个 8bit 流水线加法器的小例子 非流水线： module add8( a, b, c); input [7:0] a; input [7:0] b; output [8:0] c; assign c[8:0] = {1'd0, a} + {1'd0, b}; endmodule 采用两级流水线：第一级低 4bit,第二级高 4bit，所以第一个输出需要
93410编辑于 2022-09-21 - 来自专栏全栈程序员必看
流水线设计技术为什么能提高数字系统的工作频率_自动化流水线设计方案
8 b 4）组合逻辑太长，比如(a+b)*c，那么在加法和乘法之间插入寄存器是比较稳妥的做法。 例如：一个2级组合逻辑，假定每级延迟相同为Tpd。 1. 无流水线的总延迟就是2Tpd； 2. 流水线：” d” N7 d7 H- f! D4 R4 h; \ 每一级加入寄存器（延迟为Tco）后，单级的延迟为Tpd+Tco，每级消耗一个时钟周期，流水线需要2个时钟周期来获得第一个计算结果，称为首次延迟，它要2*（Tpd+Tco），但是执行重复操作时 ，只要一个时钟周期来获得最后的计算结果，称为吞吐延迟（Tpd+Tco）。 4、一个8bit流水线加法器的小例子 非流水线： module add8(a, b, c); input [7:0] a; input [7:0] b; output [8:0
1.4K30编辑于 2022-09-21 - 来自专栏一点人工一点智能
强化学习中的可解释性问题
通过这种方式，TPD 可以提供关键信息，帮助用户理解在给定状态和行动下，策略如何做出决策以及可能的结果。 具体来说，TPD 使用 FHTD 学习算法来估计固定时间步长的 FHGVF，然后使用这些值来计算 EFO。最后，TPD 将 EFO 作为结果呈现给用户，以便他们更好地理解策略的决策过程。 1.2 方法改进 相比于传统的强化学习方法，TPD 引入了新的概念和方法，使得模型更具可解释性和可用性。 具体来说，TPD 使用 EFO 来表示未来事件的概率，这有助于用户理解策略在未来可能会发生的事情。此外，TPD 还使用 FHGVF 来估计 EFO，这可以提高模型的准确性和稳定性。 TPD 提供了一种灵活的方式来解释模型的决策过程，可以帮助用户快速发现并解决模型中的问题。
40510编辑于 2025-01-16
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