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靶向不可成药蛋白：TPD药物的快速发展与未来前景 | 皓元医药
导语靶向蛋白降解（TPD）代表了药物发现领域的一项重大突破，使得研究者能够选择性地清除细胞内外的特定蛋白。 TPD的重要进展在于突破了以往难以成药的区域，例如细胞外基质和细胞膜。这一进展为潜在靶点的探索打开了大门，显著提升了TPD在多种疾病和适应症中的应用价值。 PART 01靶向蛋白降解（TPD）药物的分类图源：《Targeted protein degradation current molecular targets, localization, and PART 04TPD领域进展较快的管线分子胶、SERD、PROTAC、RIPTAC和DAC分别有管线在临床阶段。其中分子胶和SERD都已经有药物上市，PROTAC进展最快的在NDA阶段。 未来几年，伴随临床数据积累与交易加速，TPD或将成为又一重大药物研发浪潮。
48310编辑于 2025-09-29- 来自专栏DrugOne
Nat. Commun. | 面向靶蛋白降解的SE(3)等变三元复合物结构预测
靶向蛋白降解（TPD）是一种迅速发展的药物研发策略，旨在利用泛素-蛋白酶体系统或自噬-溶酶体通路，选择性地降解目标蛋白。 TPD的作用机制以“事件驱动”为特征，即通过瞬时蛋白间相互作用引发泛素化及后续降解，而非持续性结合。这意味着TPD药物对结合亲和力的依赖较低，用量较少，副作用风险较低。 理解三元复合物的结构对于TPD药物的理性设计至关重要，不仅有助于揭示关键相互作用界面与配体结合构象，还可用于预测连接子的理想长度与柔性，进而优化选择性与药效。 如此高效的推理能力使得 DeepTernary 有望支持大规模虚拟筛选，为TPD药物开发显著加速。 https://doi.org/10.1038/s41467-025-61272-5
48110编辑于 2025-07-12 AI+Drug 文献速递 | E3Docker：助力 TPD 药物研发的 E3 结合剂在线发现工具
E3Docker为靶向蛋白质降解相关药物发现提供了有力平台，有助于识别新型E3结合剂。 2. 5. 该服务器可助力代谢工程、药物发现等领域，通过精准预测缩小底物筛选范围，加速酶功能研究。 6. 该研究为药物发现领域的QSAR建模提供了新的思路和方法。 8.
16910编辑于 2026-01-08- 来自专栏DrugOne
｜靶向蛋白降解药物数据库TPDdb正式发布
靶向蛋白降解（Targeted Protein Degradation, TPD）技术通过设计特殊分子，利用细胞自身的蛋白降解机制，特异性清除致病蛋白。 TPD正在改变药物研发范式，为攻克“不可成药”靶点开辟新路。 近日，浙江大学与西交利物浦大学合作发布了综合性靶向蛋白降解药物数据库TPDdb（https://idrblab.org/TPDdb），系统提供了六大类TPD资源：分子胶（Molecular Glue）、 基于自噬-溶酶体途径（ALP）的TPDs TPDdb全面收录了利用自噬-溶酶体途径（ALP）的TPD分子，为研究者探索更广阔的“可降解靶点宇宙”提供了支持。 详细提供了UPS/ALP TPD的结构信息 每个TPD的作用机制（MOA）均有说明，包括对POI（Protein of Interest）和E3连接酶（E3 Ligase）的详细描述，提供了POI与E3
26910编辑于 2025-11-17 - 来自专栏DrugOne
CellPress | 构建可降解激酶组图谱为加速降解药物开发提供资源
靶向蛋白降解（targeted protein degradation, TPD）是利用小分子（降解剂）来诱导蛋白泛素依赖性降解。由于TPD可以处理先前无法访问的靶标，因而引发了药物研发者的兴趣。 1 介绍 TPD是一种新兴的治疗手段，它可以克服传统药物抑制方法的限制。 TPD可以结合人类蛋白组剩下80%的那些曾认为是不可降解的靶标。 ? 图1：目标蛋白降解作用模式 尽管现在已经对TPD进行了广泛的探索，但是它仍然很难预测哪些蛋白质是简单易处理的，哪些会抵触这种方法。 这些资源可以加快化学探针的开发、药物发现和蛋白质降解途径的基础研究。 2.2 研究化学和细胞变量对TPD结果的影响 2.2.1 TPD结果变量 作者研究了细胞事件包括细胞靶标接触，三元络合物的形成，靶标蛋白质风度，泛素蛋白质系统（ubiquitin proteasome
86030发布于 2021-02-01 - 来自专栏智药邦
AI+PROTAC｜dx/tx完成500万美元种子轮融资
优化降解的速度、程度和持续时间对于实现下一代TPD治疗方法至关重要。 我们现在将利用种子轮资金设计和开发具有正确特征的改变疾病的TPD候选物组合，以有效和选择性地降解癌症的重要遗传驱动因素。 Differentiated Therapeutics的使命是为有未满足医疗需求的患者设计和开发改变疾病的TPD疗法。 该公司由小分子和人工智能驱动的药物发现领域的领导者于2021年成立，总部设在加利福尼亚州圣地亚哥和马萨诸塞州剑桥。 参考资料 https://www.businesswire.com/news/home/20220729005078/en/Differentiated-Therapeutics-Raises-5-Million-Seed-Round
34220编辑于 2022-11-16 GSPT1蛋白降解剂的研发进展与DDB1-CRBN&GSPT1 PROTAC试剂盒的应用价值
摘要靶向蛋白降解技术（TPD）是抗癌治疗的重要新方向，其中分子胶与PROTAC策略在诱导致病蛋白降解方面展现出巨大潜力。 GSPT1（G1toSphasetransition1）作为翻译终止关键因子，在多种恶性肿瘤中高表达，是TPD领域的热门靶点。 基于此开发的DDB1-CRBN&GSPT1PROTAC试剂盒，为相关机制研究、药物筛选与分子胶开发提供了标准化、高效的体外评估体系，可有力推动该领域研究与转化进程。 二、基于CRBN的GSPT1降解剂研发现状目前针对GSPT1的药物开发主要采用蛋白降解策略，尤其是利用CRL4CRBNE3泛素连接酶系统诱导其泛素化与蛋白酶体降解。 DDB1-CRBN&GSPT1PROTAC试剂盒作为标准化的体外研究工具，可在机制解析、药物筛选与分子优化中发挥关键支撑作用，有助于推动新一代GSPT1靶向药物的研发与临床转化。
14910编辑于 2026-01-22- 来自专栏DrugOne
Nucleic Acids Res. | 中国海洋大学团队发布全球首个MolGlueDB分子胶数据库
DRUGAI 靶向蛋白降解（Targeted Protein Degradation, TPD）是当前药物研发的前沿方向，其中分子胶降解剂（Molecular Glue Degraders, MGDs） 2025年8月5日，中国海洋大学医药学院博士后王霄与硕士研究生庄智尧作为本研究共同第一作者，秦冲教授、房森彪和徐锡明研究员作为共同通讯，在Nucleic Acids Research上发表了题为“MolGlueDB 该工作构建了首个专注于MGDs的在线数据库MolGlueDB，整合了2001年1月至2025年5月期间241篇文献，包含1840个条目、1629个独特MGDs、28个招募蛋白和94个靶点。 图1 MolGlueDB的整体架构与设计理念 MolGlueDB的主要亮点包括： (1) 数据规模宏大：整合了2001年1月至2025年5月的241篇文献，收录了1840条信息，涵盖了1629种独特分子胶降解剂 这些改进将推动靶向蛋白降解（TPD）领域向多模态药物研发转型，加速从偶然发现向理性设计的转变，为癌症、神经退行性疾病等重大疾病的治疗带来新的希望。
35910编辑于 2025-09-02 - 来自专栏DrugOne
. | 共折叠模型AlphaFold 3能否攻克共价药物结构预测难题？
这类药物通过与靶蛋白中特定的亲核残基形成共价键，具有结合亲和力强、药效持久以及能靶向传统“不可成药”靶点等独特优势。然而，共价药物的理性设计仍然面临巨大挑战。 SARS-CoV-2 3CLpro抑制剂复合物（PDB: 8TPD）： 这是一个具有新颖化学骨架的非肽类抑制剂：尽管该口袋在训练集中很常见（相似度高），但由于配体部分的新颖，AlphaFold 3未能正确预测其结合模式 图3：两个AlphaFold 3预测失败的案例：PDB ID: 8TPD, 8T8N 上述的分析表明：当前的共折叠模型在一定程度上仍依赖于对已知训练数据/结构的“记忆”，在面对全新的化学空间时，其真实的物理泛化能力仍有待提高 其在不依赖先验位点信息进而识别潜在共价修饰位点的能力，将极大地拓展共价药物的靶向空间。 Acta Pharmacologica Sinica, https://www.nature.com/articles/s41401-025-01721-5 [2] 数据：https://doi.org
17910编辑于 2026-01-26 - 来自专栏生命科学
MCE | LYTAC 与靶向蛋白降解技术
靶向蛋白降解(TPD)是一种有效性的，高度选择性的诱发蛋白降解方式。近年来，以 PROTAC 为代表的 TPD 技术的研究如火如荼。 进行修饰，形成新的蛋白间相互作用, 降解几种锌指转录因子，如形成 CRBN-IMiDs-IKZF1，随后降解 IKZF1 (图 5)。 但毫无疑问，靶向蛋白降解技术填补了靶向“不可药物”蛋白的空白，并提供了基于药物化学的新的治疗途径。 同时，靶向蛋白降解技术一般是将小分子药物设计成为一种新型的药物，这无疑也为小分子药物的用途提供了广阔的思路。 Mol Cell. 2019;76(5):797-810.e10.16. Clift D, et al.
87720编辑于 2023-03-16 从ADC到DAC再到MAC：药物偶联技术的范式转变 | 皓元医药
MAC药物是什么？ 图1MACs：克服ADC与分子胶的局限分子胶的短板在上一期行研专栏文章中，我们提到以PROTAC和MGD为代表的TPD类药物的重要进展在于突破了以往难以成药的区域，为潜在靶点的探索打开了大门 。 传统ADC药物的瓶颈尽管ADC技术已取得重大进展，但其使用细胞毒性药物作为载荷仍存在显著限制：这些细胞毒载荷需要较高浓度及长时间暴露才能有效杀伤细胞；一旦释放后，便缺乏靶向特异性，对正常细胞产生毒性；此类载荷的毒性往往高于常规化疗药物 通过受体介导的内吞进入细胞，形成内体结构；3裂解与释放在溶酶体中，连接子被降解，释放出活性分子胶；4降解机制分子胶在细胞质中诱导E3泛素连接酶与特定底物蛋白近距离结合，促使底物发生泛素化并被26S蛋白酶体降解；5细胞死亡目标蛋白的降解最终导致癌细胞凋亡或功能性死亡 未来3–5年内或将迎来首个MAC临床结果，标志该领域从理论走向应用。
29410编辑于 2025-10-21- 来自专栏ops技术分享
部署VPN中l2tp（中）
2.xl2tpd软件安装 就像pptp和pptpd一样，L2TP也依赖于xl2tpd。 它的配置文件有两个，一个是/etc/xl2tpd/xl2tpd.conf一个是/etc/ppp/options.xl2tpd，其实第一个文件把第二个文件包含进来而已。 `mkdir ~/~etc/xl2tpd` `mv /etc/xl2tpd/xl2tpd.conf ~/~etc/xl2tpd/xl2tpd.conf` `vim /etc/xl2tpd/xl2tpd.conf noccp auth hide-password idle 1800 mtu 1410 mru 1410 nodefaultroute debug proxyarp connect-delay 5000 5. 启动xl2tpd服务： systemctl restart xl2tpd systemctl enable xl2tpd sysctl 1.sysctl的功能是开启转发。
3.2K21发布于 2021-06-30 - 来自专栏DrugOne
Proc. Nat. Acad. Sci. | 靶标结构感知的生成式AI模型助力PROTAC与配体分子从头设计
靶向蛋白降解（TPD）特别是PROTAC技术，已成为药物研发的前沿方向。 图二：DeepDegradome靶向WDR5与CDK9开展PPI阻断剂和PROTAC生成应用示例。 为验证DeepDegradome的有效性，研究团队选取染色质相关蛋白WDR5（缺乏典型药物结合口袋的难成药靶标）和激酶CDK9（经临床验证的抗癌靶标）开展化合物生成与应用研究，相关候选分子由梅良和团队完成合成 分别针对WDR5与不同蛋白质互作的WIN位点和WBM位点，DeepDegradome生成了多个结构新颖的小分子配体，其中化合物2与WDR5的结合亲和力（Kd）达2.71μM，且能有效破坏WDR5-MYC 课题组目前已经形成从PROTAC数据库构建、从头分子生成、连接子生成、降解药效评价、可合成性评价、靶向EGFR的PROTAC分ADMET预测等系列工作，形成完善的PROTAC药物设计计算方法，为靶向难成药靶标的降解剂类药物设计提供了系统的技术支持
16610编辑于 2026-03-25 从DAU奴隶到TPD指挥官：春节复工，职场升维指南
从DAU奴隶到TPD指挥官：春节复工，职场升维指南 你有没有想过，为什么你加班到吐血，绩效却总被AI”同事”抢风头？ 为什么过去靠“日活”证明价值的时代，突然就翻篇了？ 1）扔简单指令，如“分析上月销售，预测趋势”；2）审输出，练判断；3）迭代提示，提升TPD。像运营用AI析数据，从1份方案到5份（腾讯云案例）。开工第一天，从写周报开始试试。 2024 AI起步，2025 95%企业试（飞书报告），但仅5%有效——关键从“建议”到“执行”。 2026红包拉大众：千问50亿调用，豆包19亿互动。 再一年，岗位洗牌：外围自动化到核心优化。 但DAU没死，只是辅TPD。 娱乐App靠DAU占闲，但工具类TPD主宰——重成果，不逗留。 职场赢家不是最忙的，而是TPD最高的指挥者。 最后，反问你： 大年初八复工，还在DAU思维卷加班？ 还是切换TPD，驱动AI，职场自由、社会升级？ 风口已来，早转早赢。新年开工，从今天开始行动，见你的转变故事！ TPD不是KPI，它是你的放大镜——放大判断，缩小枷锁。
14810编辑于 2026-02-28- 来自专栏智药邦
徐峻｜人工智能与药物设计学：新范式探索 (5)
)， (3) 内源性小分子或多肽 (如，神经递质)， (4) 细胞内外的生物物理或生物化学环境 (如，pH、离子浓度)， (5) 体内代谢反应 (如，CYP 家族的代谢反应)。 冠状病毒入侵宿主的细胞融合机制分为 5 个主要阶段： 病毒蛋白成熟→非特异性接触→宿主细胞内吞→融合蛋白的构象变化→膜融合(如下图)。 (5) 膜融合抑制剂。洛伐他汀 (lovastatin) 可以降低宿主细胞膜胆固醇含量，从而阻止 HCV、HBV 和 HIV 病毒与细胞膜的融合[140]。 Nr5a2 是孤儿核受体，通过靶向多能性基因 Nanog，在重编程小鼠体细胞中取代因子 Oct4。 强制表达核受体维甲酸受体α,β,γ (RAR α/β/γ) 和 Nr5a2，可以提高小鼠胚胎成纤维细胞中 iPSC 重编程的速度和效率。
98011编辑于 2022-04-13 - 来自专栏散尽浮华
Centos7.2下部署L2TP/IPsec类型的VPN环境记录
] Checking rp_filter [ENABLED] /proc/sys/net/ipv4/conf/brqd340f735-5a 5）单击使用我的Internet连接 (V**)。 6）在Internet地址字段中输入你的 V** 服务器 IP。 7）在目标名称 字段中输入任意内容。单击创建。 8）返回网络与共享中心。 Services\PolicyAgent /v AssumeUDPEncapsulationContextOnSendRule /t REG_DWORD /d 0x2 /f 4）最后，一定要重启客户机 5） 稍等片刻，大概3-5秒钟就可以看到已经连上去了（ifconfig查看发现有了ppp0的ip信息，这是连接V**后分配过来的ip） [root@dev ~]# ifconfig eth0 Link encap:Ethernet HWaddr 44:8A:5B:BD:43:1B inet addr:192.168.9.200 Bcast:192.168.9.255 Mask
9.8K33编辑于 2022-03-28 - 来自专栏钱塘小甲子的博客
简单量化短期的商品情绪
指数上市以来的行情数据 wind_df = w.wsd(code, "close", start_date, datetime.date.today().strftime("%Y-%m-%d")) tpd_df = pd.DataFrame(wind_df.Data[0], columns=['close']) tpd_df.index = wind_df.Times tpd_df['shift_close '] = tpd_df['close'].shift(1) tpd_df['daily_return'] = tpd_df['close'] / tpd_df['shift_close'] - 1 rolling_20day_return = tpd_df['daily_return'].rolling(20).apply(lambda x:(x+1).prod()) analysis_df ' for code in base_code: s_plot('%sFI.WI'% code, start_date) 例如下面的黄金为例，在4月中旬，由于市场对联储加息的预期几乎就一致认为5月是最后一次加息
39500编辑于 2023-05-07 - 来自专栏owent
近期研究VPN的一些记录(OpenVPN,pptp,l2tp)
那就是在路由器上直接ssh隧道+sock5代理+使用autossh自动重连+使用polipo作HTTP代理+PAC文件自动代理切换。实现，最终我在家里就是这么搞得，而且这样对网络结构没有其他影响。 pptpd on chkconfig --level 6 pptpd on # 5. echo ': PSK "l2tpd.owent.net"' > /etc/ipsec.d/xl2tpd.secrets; # 3. require-mschap-v2前注释 # name l2tpd vim /etc/xl2tpd/xl2tpd.conf # 改写以下内容 # [global] # listen-addr = [服务器 vim /etc/ppp/chap-secrets # 设置用户名密码 [用户名] l2tpd [密码] * # 5. iptables 规则 iptables -A INPUT -p tcp -
8.4K31编辑于 2023-03-06 - 来自专栏一点人工一点智能
强化学习中的可解释性问题
通过这种方式，TPD 可以提供关键信息，帮助用户理解在给定状态和行动下，策略如何做出决策以及可能的结果。 具体来说，TPD 使用 FHTD 学习算法来估计固定时间步长的 FHGVF，然后使用这些值来计算 EFO。最后，TPD 将 EFO 作为结果呈现给用户，以便他们更好地理解策略的决策过程。 1.2 方法改进 相比于传统的强化学习方法，TPD 引入了新的概念和方法，使得模型更具可解释性和可用性。 具体来说，TPD 使用 EFO 来表示未来事件的概率，这有助于用户理解策略在未来可能会发生的事情。此外，TPD 还使用 FHGVF 来估计 EFO，这可以提高模型的准确性和稳定性。 TPD 提供了一种灵活的方式来解释模型的决策过程，可以帮助用户快速发现并解决模型中的问题。
40510编辑于 2025-01-16 - 来自专栏全栈程序员必看
Verilog流水线_verilog菜鸟教程
举例如下： 例如：一个 2 级组合逻辑，假定每级延迟相同为 Tpd， 1.无流水线的总延迟就是 2Tpd，可以在一个时钟周期完成，但是时钟周期受限制在 2Tpd； 2.流水线： 每一级加入寄存器 （延迟为 Tco）后，单级的延迟为 Tpd+Tco，每级消耗一个时钟周期，流水线需要 2 个时钟周期 来获得第一个计算结果，称 为首次延迟，它要 2*（ Tpd+Tco），但是执行重复操作时，只要一个时钟周期来获得最后的 计算结果，称为吞吐延迟（ Tpd+Tco）。 比如，比如 5—6 个不同功能的电路单元组成一条指令处理流水线， 然后将一条指令分成 5—6 步后再由这些电路单元分别执行，这样就能实现在一个 CPU 时钟周期完成一条指令，因此 提高 CPU 一般的 CPU 中,每条整数流水线都分为四级流水， 即指令预取、 译码、 执行、 写回结果， openrisc采用的是 5 级整数流水线。 当然它们的核心思想都是利用并行执行提高效率。
93410编辑于 2022-09-21
腾讯云开发者
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