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靶向不可成药蛋白：TPD药物的快速发展与未来前景 | 皓元医药
导语靶向蛋白降解（TPD）代表了药物发现领域的一项重大突破，使得研究者能够选择性地清除细胞内外的特定蛋白。 TPD的重要进展在于突破了以往难以成药的区域，例如细胞外基质和细胞膜。这一进展为潜在靶点的探索打开了大门，显著提升了TPD在多种疾病和适应症中的应用价值。 PART 01靶向蛋白降解（TPD）药物的分类图源：《Targeted protein degradation current molecular targets, localization, and PART 04TPD领域进展较快的管线分子胶、SERD、PROTAC、RIPTAC和DAC分别有管线在临床阶段。其中分子胶和SERD都已经有药物上市，PROTAC进展最快的在NDA阶段。 未来几年，伴随临床数据积累与交易加速，TPD或将成为又一重大药物研发浪潮。
48310编辑于 2025-09-29- 来自专栏DrugOne
Nat. Commun. | 面向靶蛋白降解的SE(3)等变三元复合物结构预测
靶向蛋白降解（TPD）是一种迅速发展的药物研发策略，旨在利用泛素-蛋白酶体系统或自噬-溶酶体通路，选择性地降解目标蛋白。 TPD的作用机制以“事件驱动”为特征，即通过瞬时蛋白间相互作用引发泛素化及后续降解，而非持续性结合。这意味着TPD药物对结合亲和力的依赖较低，用量较少，副作用风险较低。 理解三元复合物的结构对于TPD药物的理性设计至关重要，不仅有助于揭示关键相互作用界面与配体结合构象，还可用于预测连接子的理想长度与柔性，进而优化选择性与药效。 近年来，深度学习在蛋白结构预测（如AlphaFold2）方面取得重大进展，激发了将其拓展至复合物结构建模的兴趣。然而，截至目前，尚无基于深度学习的TPD三元复合物结构预测研究。 如此高效的推理能力使得 DeepTernary 有望支持大规模虚拟筛选，为TPD药物开发显著加速。
48110编辑于 2025-07-12 AI+Drug 文献速递 | E3Docker：助力 TPD 药物研发的 E3 结合剂在线发现工具
E3Docker为靶向蛋白质降解相关药物发现提供了有力平台，有助于识别新型E3结合剂。 2. 该服务器可助力代谢工程、药物发现等领域，通过精准预测缩小底物筛选范围，加速酶功能研究。 6. 研究以M2毒蕈碱型乙酰胆碱受体相关数据集为例开展实验，对比了不同回归和分类模型的性能。结果表明，基于量子算法的模型在部分情况下表现更优。该研究为药物发现领域的QSAR建模提供了新的思路和方法。 8.
16810编辑于 2026-01-08- 来自专栏DrugOne
｜靶向蛋白降解药物数据库TPDdb正式发布
靶向蛋白降解（Targeted Protein Degradation, TPD）技术通过设计特殊分子，利用细胞自身的蛋白降解机制，特异性清除致病蛋白。 TPD正在改变药物研发范式，为攻克“不可成药”靶点开辟新路。 近日，浙江大学与西交利物浦大学合作发布了综合性靶向蛋白降解药物数据库TPDdb（https://idrblab.org/TPDdb），系统提供了六大类TPD资源：分子胶（Molecular Glue）、 基于自噬-溶酶体途径（ALP）的TPDs TPDdb全面收录了利用自噬-溶酶体途径（ALP）的TPD分子，为研究者探索更广阔的“可降解靶点宇宙”提供了支持。 详细提供了UPS/ALP TPD的结构信息 每个TPD的作用机制（MOA）均有说明，包括对POI（Protein of Interest）和E3连接酶（E3 Ligase）的详细描述，提供了POI与E3
26910编辑于 2025-11-17 - 来自专栏DrugOne
CellPress | 构建可降解激酶组图谱为加速降解药物开发提供资源
靶向蛋白降解（targeted protein degradation, TPD）是利用小分子（降解剂）来诱导蛋白泛素依赖性降解。由于TPD可以处理先前无法访问的靶标，因而引发了药物研发者的兴趣。 1 介绍 TPD是一种新兴的治疗手段，它可以克服传统药物抑制方法的限制。 这些资源可以加快化学探针的开发、药物发现和蛋白质降解途径的基础研究。 2 结果 2.1 可降解激酶的实验图谱 2.1.1 绘制可降解激酶图 人类蛋白激酶超家族由514个蛋白激酶组成，占人类总基因组的2.5%。 为了增加三元络合物形成的概率，作者采用了多种连接体长度、组合和连接化学，并结合了针对双靶标的E3连接配体进入库设计，如图2所示。
86030发布于 2021-02-01 GSPT1蛋白降解剂的研发进展与DDB1-CRBN&GSPT1 PROTAC试剂盒的应用价值
摘要靶向蛋白降解技术（TPD）是抗癌治疗的重要新方向，其中分子胶与PROTAC策略在诱导致病蛋白降解方面展现出巨大潜力。 GSPT1（G1toSphasetransition1）作为翻译终止关键因子，在多种恶性肿瘤中高表达，是TPD领域的热门靶点。 2.主要应用方向-降解活性评估：定量检测候选分子诱导GSPT1泛素化与降解的效率。-构效关系研究：系统分析化合物结构修饰对降解活性、选择性的影响，指导分子优化。 2.耐药机制复杂：长期用药可能导致CRBN表达下调、突变或降解途径逃逸。3.生物标志物缺乏：急需开发可预测疗效的患者分层标志物，实现精准治疗。 DDB1-CRBN&GSPT1PROTAC试剂盒作为标准化的体外研究工具，可在机制解析、药物筛选与分子优化中发挥关键支撑作用，有助于推动新一代GSPT1靶向药物的研发与临床转化。
14810编辑于 2026-01-22- 来自专栏智药邦
AI+PROTAC｜dx/tx完成500万美元种子轮融资
Differentiated Therapeutics构建了第一个针对靶向蛋白质降解 (TPD) 的端到端发现引擎， 该引擎推动了新型蛋白质降解剂的发现和优化。 优化降解的速度、程度和持续时间对于实现下一代TPD治疗方法至关重要。 我们现在将利用种子轮资金设计和开发具有正确特征的改变疾病的TPD候选物组合，以有效和选择性地降解癌症的重要遗传驱动因素。 Differentiated Therapeutics的使命是为有未满足医疗需求的患者设计和开发改变疾病的TPD疗法。 该公司由小分子和人工智能驱动的药物发现领域的领导者于2021年成立，总部设在加利福尼亚州圣地亚哥和马萨诸塞州剑桥。
34220编辑于 2022-11-16 - 来自专栏DrugOne
. | 共折叠模型AlphaFold 3能否攻克共价药物结构预测难题？
这类药物通过与靶蛋白中特定的亲核残基形成共价键，具有结合亲和力强、药效持久以及能靶向传统“不可成药”靶点等独特优势。然而，共价药物的理性设计仍然面临巨大挑战。 图2：共折叠方法与对接方法的成功率随训练集相似度的变化趋势。 为了展现这一点，这里展示两个具有挑战性的案例。 SARS-CoV-2 3CLpro抑制剂复合物（PDB: 8TPD）： 这是一个具有新颖化学骨架的非肽类抑制剂：尽管该口袋在训练集中很常见（相似度高），但由于配体部分的新颖，AlphaFold 3未能正确预测其结合模式 VEEV nsP2蛋白酶抑制剂复合物（PDB: 8T8N）： 这是一个更为独特的例子：尽管AF3在训练中分别“见过”类似的口袋和类似的配体，但这种特定的“口袋-配体组合”是全新的。 图3：两个AlphaFold 3预测失败的案例：PDB ID: 8TPD, 8T8N 上述的分析表明：当前的共折叠模型在一定程度上仍依赖于对已知训练数据/结构的“记忆”，在面对全新的化学空间时，其真实的物理泛化能力仍有待提高
17810编辑于 2026-01-26 - 来自专栏生命科学
MCE | LYTAC 与靶向蛋白降解技术
靶向蛋白降解(TPD)是一种有效性的，高度选择性的诱发蛋白降解方式。近年来，以 PROTAC 为代表的 TPD 技术的研究如火如荼。 2、通过泛素-蛋白酶体系统靶向降解蛋白：PROTAC 可以与 E3 泛素连接酶和靶蛋白结合，诱导形成三元复合物，导致多聚泛素化并随后降解靶蛋白。PROTAC 可以回收继续利用 (图 2)。 但毫无疑问，靶向蛋白降解技术填补了靶向“不可药物”蛋白的空白，并提供了基于药物化学的新的治疗途径。 同时，靶向蛋白降解技术一般是将小分子药物设计成为一种新型的药物，这无疑也为小分子药物的用途提供了广阔的思路。 MCE 的所有产品仅用作科学研究，我们不为任何个人用途提供产品和服务缩写：TPD：Targeted protein degradationCI-M6PR：Cation-independent mannose
87720编辑于 2023-03-16 - 来自专栏DrugOne
Nucleic Acids Res. | 中国海洋大学团队发布全球首个MolGlueDB分子胶数据库
DRUGAI 靶向蛋白降解（Targeted Protein Degradation, TPD）是当前药物研发的前沿方向，其中分子胶降解剂（Molecular Glue Degraders, MGDs） (2) 信息维度丰富：包含化学结构、结合亲和力、降解能力、生物活性及理化性质等多维度数据，并持续扩展药代动力学（PK/PD）相关信息，为深入研究提供坚实基础。 图 2 MolGlueDB在线数据库的主页界面 图 3 MolGlueDB数据库页面 自2025年8月部署以来，MolGlueDB 访问量已累计超过 7500 次，数据下载与导出次数达 1400 余次 该工作得到山东省重点研发计划 [项目号：2022CXPT038] 以及青岛市科技示范工程项目 [项目号：25-1-1-sfgc-2-gx] 的资助。 这些改进将推动靶向蛋白降解（TPD）领域向多模态药物研发转型，加速从偶然发现向理性设计的转变，为癌症、神经退行性疾病等重大疾病的治疗带来新的希望。
35910编辑于 2025-09-02 - 来自专栏ops技术分享
部署VPN中l2tp（中）
2.xl2tpd软件安装 就像pptp和pptpd一样，L2TP也依赖于xl2tpd。 `yum install xl2tpd` 但是大多数情况下，服务器上运行上面的命令会不成功，因为不存在xl2tpd这个安装包。 -1.3.6-2.el6.x86_64.rpm` `yum install xl2tpd-1.3.6-2.el6.x86_64.rpm` 3.安装好xl2tpd之后，我们进行配置。 它的配置文件有两个，一个是/etc/xl2tpd/xl2tpd.conf一个是/etc/ppp/options.xl2tpd，其实第一个文件把第二个文件包含进来而已。 `mkdir ~/~etc/xl2tpd` `mv /etc/xl2tpd/xl2tpd.conf ~/~etc/xl2tpd/xl2tpd.conf` `vim /etc/xl2tpd/xl2tpd.conf
3.2K21发布于 2021-06-30 从ADC到DAC再到MAC：药物偶联技术的范式转变 | 皓元医药
MAC药物是什么？ 图1MACs：克服ADC与分子胶的局限分子胶的短板在上一期行研专栏文章中，我们提到以PROTAC和MGD为代表的TPD类药物的重要进展在于突破了以往难以成药的区域，为潜在靶点的探索打开了大门 。 传统ADC药物的瓶颈尽管ADC技术已取得重大进展，但其使用细胞毒性药物作为载荷仍存在显著限制：这些细胞毒载荷需要较高浓度及长时间暴露才能有效杀伤细胞；一旦释放后，便缺乏靶向特异性，对正常细胞产生毒性；此类载荷的毒性往往高于常规化疗药物 E3泛素连接酶与特定底物蛋白近距离结合，促使底物发生泛素化并被26S蛋白酶体降解；5细胞死亡目标蛋白的降解最终导致癌细胞凋亡或功能性死亡（见图2）。 图2DAC与MAC的对比那么Payload以PROTAC为主的DAC和从中衍生出的MAC有什么异同之处呢？随着分子胶项目进入临床前后期，其潜在的系统毒性问题可通过组织特异性抗体递送得到缓解。
29410编辑于 2025-10-21从DAU奴隶到TPD指挥官：春节复工，职场升维指南
从DAU奴隶到TPD指挥官：春节复工，职场升维指南 你有没有想过，为什么你加班到吐血，绩效却总被AI”同事”抢风头？ 为什么过去靠“日活”证明价值的时代，突然就翻篇了？ TPD？爆棚——AI帮干了过去一周手动活。 这不是科幻，是底层逻辑翻转：从“注意力经济”到“生产力杠杆”。 DAU失效的原因？AI戳破了“时间稀缺”的神话。 1）扔简单指令，如“分析上月销售，预测趋势”；2）审输出，练判断；3）迭代提示，提升TPD。像运营用AI析数据，从1份方案到5份（腾讯云案例）。开工第一天，从写周报开始试试。 但DAU没死，只是辅TPD。 娱乐App靠DAU占闲，但工具类TPD主宰——重成果，不逗留。 职场赢家不是最忙的，而是TPD最高的指挥者。 最后，反问你： 大年初八复工，还在DAU思维卷加班？ 还是切换TPD，驱动AI，职场自由、社会升级？ 风口已来，早转早赢。新年开工，从今天开始行动，见你的转变故事！ TPD不是KPI，它是你的放大镜——放大判断，缩小枷锁。
14810编辑于 2026-02-28- 来自专栏DrugOne
Proc. Nat. Acad. Sci. | 靶标结构感知的生成式AI模型助力PROTAC与配体分子从头设计
靶向蛋白降解（TPD）特别是PROTAC技术，已成为药物研发的前沿方向。 基于片段的药物设计（FBDD）虽可通过组装低分子量片段探索广阔化学空间，但其实验流程依赖高灵敏度生物物理方法，限制了规模化应用。 分别针对WDR5与不同蛋白质互作的WIN位点和WBM位点，DeepDegradome生成了多个结构新颖的小分子配体，其中化合物2与WDR5的结合亲和力（Kd）达2.71μM，且能有效破坏WDR5-MYC 针对CDK9，模型生成的化合物7和化合物8在IMR-32神经母细胞瘤细胞中展现出纳摩尔级的抗增殖活性（IC50分别为48.3nM和13.5nM），并浓度依赖性地抑制下游POLR2A CTD磷酸化及N-MYC 课题组目前已经形成从PROTAC数据库构建、从头分子生成、连接子生成、降解药效评价、可合成性评价、靶向EGFR的PROTAC分ADMET预测等系列工作，形成完善的PROTAC药物设计计算方法，为靶向难成药靶标的降解剂类药物设计提供了系统的技术支持
16510编辑于 2026-03-25 IL-2IL-2R信号通路：免疫平衡的双重调控与靶向药物开发
一、IL-2/IL-2R信号通路的结构与功能复杂性白细胞介素-2是一种在免疫调控中发挥核心作用的细胞因子。其生物学效应的实现依赖于与细胞表面白细胞介素-2受体的精确结合。 IL-2首先与高表达的IL-2Rα亚基结合，随后招募IL-2Rβ和γc链，形成稳定的信号转导复合体。这种受体主要表达于活化的T细胞及调节性T细胞上，与IL-2的亲和力极高。 2.中亲和力二聚体受体：由IL-2Rβ和γc链组成，主要表达于自然杀伤细胞、静息T细胞等。IL-2可直接与该受体结合，但亲和力较低。 因此，当前药物开发的核心策略是通过蛋白质工程改造IL-2分子或其递送方式，以改变其对不同受体亚型的亲和力，从而"偏向性"激活预期的免疫细胞群体（如效应T细胞或调节性T细胞），同时避免脱靶毒性和快速清除。 三、工程化IL-2策略：实现细胞选择性激活为克服天然IL-2的局限，研究者们发展出多种工程化策略。其中，通过突变改变IL-2与IL-2Rα亚基的结合亲和力是关键方向之一。
18210编辑于 2026-01-21- 来自专栏散尽浮华
Centos7.2下部署L2TPIPsec类型的VPN环境记录
/lib/systemd/system/xl2tpd.service systemctl daemon-reload systemctl restart xl2tpd fi fi "wangshibo@123" * 然后重启IPsec和xl2tpd服务 [root@linux-node2 ~]# systemctl restart ipsec xl2tpd 最后可以检查下ipsec 类型的V**了 也可以查看下/etc/ipsec.conf、/etc/ipsec.secrets、/etc/ppp/chap-secrets、/etc/xl2tpd/xl2tpd.conf这几个文件配置 ipsec和xl2tpd服务，然后再尝试在客户端连接 [root@linux-node2 ~]# systemctl restart ipsec xl2tpd （2）接着说下linux客户机连接L2TP 创建xl2tpd控制文件 [root@dev ~]# mkdir -p /var/run/xl2tpd [root@dev ~]# touch /var/run/xl2tpd/l2tp-control
9.8K33编辑于 2022-03-28 - 来自专栏智药邦
徐峻｜人工智能与药物设计学：新范式探索 (2)
含 Michael 加成基团为弹头的蛋白质共价抑制剂也在开发中; (2) 发展新的筛选和制备技术，如基于片段的药物发现 (fragment based drug discovery, FBDD)，组合化学 与小分子药物创新模式相比，生物药的创新有如下特色： 与小分子药物创新模式相比，生物药的创新特色 (1) 创新范式多样性：原理可以基于微生物学、生物学、医学、生物化学等各种原理； (2) 作用机理多样性： 小分子药仍然具有如下优势： 小分子药仍然具有的优势 (1) 有悠久的药物创新历史，有很多给药途径和优化技术改进药效、降低成本、提高患者依从性； (2) 几乎没有免疫原性、生物药有可能被免疫系统识别为抗原而激发免疫反应 如果该生物分子机器来自病原体，或者在体内过度表达而导致病变，药物分子应该降解 (degrading) 该生物分子机器；或者在体内组装成新的分子机器以恢复机体功能的平衡； (2) 在未抵达靶点之前，避免被与体内其它分子机器相互作用 因此，药物分子设计学的基本问题为： 药物分子设计学的基本问题 (1) 药物分子机器的功能是什么，即它的调控对象和机理是什么？ (2) 组成药物分子的化学结构基本元件是什么?
60921编辑于 2022-04-13 - 来自专栏一点人工一点智能
强化学习中的可解释性问题
具体来说，TPD 使用 FHTD 学习算法来估计固定时间步长的 FHGVF，然后使用这些值来计算 EFO。最后，TPD 将 EFO 作为结果呈现给用户，以便他们更好地理解策略的决策过程。 具体来说，TPD 使用 EFO 来表示未来事件的概率，这有助于用户理解策略在未来可能会发生的事情。此外，TPD 还使用 FHGVF 来估计 EFO，这可以提高模型的准确性和稳定性。 TPD 提供了一种新的方式来解释强化学习模型的决策过程，使其更加透明和易于理解。 2）模型泛化能力的提升：强化学习模型通常需要大量的训练数据才能达到较高的性能水平。 TPD 提供了一种灵活的方式来解释模型的决策过程，可以帮助用户快速发现并解决模型中的问题。 未来展望 未来的研究可以从以下几个方面展开： 1）可以考虑将TPD应用于连续问题中，如无线网络优化等，以验证其在更复杂和现实场景下的性能； 2）可以探索如何将不确定性估计纳入预测中，例如使用一致预测技术计算置信区间
40410编辑于 2025-01-16 - 来自专栏FHADMIN
java 百度人脸识别接口调用配置
里，PHOTO2 存的是更新Token的时间，PHOTO3存的是Token的值，此数据所有用户共享 tpd = photoService.findById(tpd); String accessToken = tpd.getString("PHOTO3"); if(DateUtil.getDaySub(tpd.getString("PHOTO2"),DateUtil.getDay()) > 29) accessToken = AuthService.getAuth(); tpd.put("PHOTO2", DateUtil.getDay()); tpd.put("PHOTO3", static String getAuth() { // 官网获取的 API Key 更新为你注册的 String clientId = "GgNx1THTR6kScxx2cQe36jRT2a // 1. grant_type为固定参数 + "grant_type=client_credentials" // 2.
79310编辑于 2022-02-17 - 来自专栏CodeTime
Centos7安装L2TP
准备 所需软件介绍： openswan(ipsec)：提供一个密钥 ppp：提供用户名和密码 xl2tpd：提供L2TP服务 sysctl：提供服务器内部转发 iptables：提供请求从服务器内部转向外部 安装xl2tpd和libreswan 1 yum install -y xl2tpd libreswan lsof 配置 配置ipsec 1.编辑ipsec配置文件（可选） 1 vim /etc/ipsec.conf /var/log/xl2tpd.log 2.设置用户名密码 1 vim /etc/ppp/chap-secrets 添加一行内容如下： 123 # Secrets for authentication 配置xl2tpd 编辑xl2tpd配置文件（可选） 1 vim /etc/xl2tpd/xl2tpd.conf 设置分配给客户端的地址池和本机的IP地址，修改内容如下： 1234567891011 [ 2.启动xl2tpd服务 12 systemctl enable xl2tpdsystemctl restart xl2tpd FAQ 1.连接报错 服务端报错日志：initial Main Mode
5.7K20编辑于 2023-03-06
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