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Cancer Cell | 癌症治疗中KRAS抑制剂的新兴格局
突变选择性KRAS G12C抑制剂的发现为RAS定向疗法提供了概念验证，预示着RAS驱动癌症治疗的新时代。然而，第一代KRAS G12C抑制剂的疗效因耐药性的快速出现而受到限制。 KRAS G12C "关闭"状态抑制剂在不同癌症类型中的临床疗效及耐药机制（A）不同KRAS G12C "关闭"状态抑制剂在不同肿瘤类型中的临床活性。 分析排除了先前接受过KRAS G12C抑制剂治疗的患者。气泡大小对应患者数量。（B）对KRAS G12C "关闭"状态抑制剂的耐药机制。 新兴KRAS抑制剂的分类与作用机制.（A）KRAS抑制剂的分类及其活性谱（突变选择性 vs. 亚型选择性 vs. 泛RAS）。 示意图根据靶点选择性对RAS抑制剂进行分类。 亚型选择性抑制剂将其活性扩展至多种KRAS突变体以及野生型KRAS，但不影响NRAS和HRAS。
33110编辑于 2026-02-04知识扩展--癌症治疗领域KRAS抑制剂新格局
KRAS G12C 抑制剂临床经验总结核心机制这类小分子抑制剂通过结合并共价抑制处于失活、GDP结合状态的 KRAS G12C 突变蛋白发挥抗肿瘤作用。 亚型选择性抑制剂： 靶向多种KRAS突变体（也称“泛KRAS抑制剂”）和野生型KRAS，同时最大限度减少对NRAS和HRAS的活性。 新兴(K)RAS抑制剂（突变选择性及更广谱抑制剂）总结突变选择性抑制剂：针对特定KRAS突变KRAS G12C激活态（ON State）抑制剂：设计原理： 直接靶向更具挑战性的GTP结合的激活态，可克服对传统失活态 临床前显示对现有抑制剂耐药的模型（如KRAS扩增、RTK过表达）有效，已进入早期临床试验。KRAS G12D选择性抑制剂：挑战与策略： 缺少可共价结合的半胱氨酸，早期集中于开发非共价抑制剂。 亚型选择性KRAS抑制剂（“泛KRAS抑制剂”）设计目标： 选择性靶向多种KRAS突变体及野生型KRAS，但不靶向NRAS或HRAS，旨在覆盖约90%的RAS突变，同时可能提供比泛RAS抑制剂更优的毒性谱
29020编辑于 2026-02-02- 来自专栏生命科学
KRAS 已逆袭！- MedChemExpress
NSCLC 患者的靶向疗法)，更是迎来了 KRAS 抑制剂的 “大发展” 。 =20 μM)[9]。 总结：随着 Sotorasib 获得 FDA 的批准，KRAS 抑制剂开发的曙光已经显现，KRAS 抑制剂实现了从无到有的突破。 ARS-853 ARS-853 是选择性，共价的 KRAS G12C 抑制剂。 RM-018 RM-018 是一种 KRAS G12C 活性状态的抑制剂。 Nat Cancer. 9. 2022;3(4):418-436. Zhongwei Mao, Hongying Xiao, Panpan Shen, Yu Yang, et al.
78840编辑于 2023-01-03 - 来自专栏DrugOne
. | 利用量子-经典混合模型，设计新型KRAS抑制剂
混合模型训练和分子生成过程 在这项研究中，为了生成潜在新型KRAS抑制剂，研究人员提出了一种由量子变分生成模型（QCBM）和长短期记忆网络（LSTM）相结合的量子-经典混合框架模型，将量子计算与经典计算方法结合起来设计新分子 他们首先利用一个包含110万种分子的定制数据集对混合模型进行训练，其中包括650种从文献中获得的先前经实验验证可阻断KRAS的分子，使用 STONED-SELFIES 算法参考现有KRAS抑制剂生成85 除了野生型KRAS以外，ISM061-018-2同时对另外五种常见突变型KRAS以及野生型HRAS、NRAS展示出了剂量依赖的抑制活性，这一结果展示了其作为具有全新结构的泛RAS抑制剂的潜力。 文章中还展示了另一个具有泛Ras抑制剂潜力的化合物，即ISM061-022，该化合物相对于ISM061-018-2，展示出对特定突变型KRAS（G12R和Q61H）增强的抑制活性。 研究小组还计划利用混合模型进一步对两款KRAS的苗头化合物展开进一步的优化设计，旨在动物模型中进一步验证具有前景的新型KRAS抑制剂。
28200编辑于 2025-02-03 第14篇HD文章--联合使用CD47和免疫检查点抑制剂抑制KRAS，可克服KRAS联合免疫检查点抑制剂疗法的内在耐药性
在三联疗法中，将KRAS G12C抑制剂与抗CD47抗体及免疫检查点抑制剂联用，在对KRAS G12C抑制剂联合免疫检查点抑制剂双重治疗耐药的同源小鼠模型中实现了长期生存。 结果1、KRAS抑制剂上调CD24和CD47的表达当使用索托拉西布等药物抑制KRAS后，癌细胞会上调CD47和CD24这两种“别吃我”抗吞噬蛋白的表达，从而逃避巨噬细胞的清除。 最优治疗方案： 为了解决上述问题，研究提出了三联疗法：KRAS G12C抑制剂 + 抗CD47抗体 + 免疫检查点抑制剂（抗PD-L1抗体）。 显著疗效： 在对KRAS抑制剂联合免疫检查点抑制剂（双重治疗）耐药的小鼠肿瘤模型中，该三联疗法成功实现了长期生存。 结果3、KRAS和CD47的抑制剂诱导巨噬细胞表型变化抗CD47抗体恢复吞噬功能：联合使用抗CD47抗体能够有效解除由KRAS抑制剂（索托拉西布）引起的巨噬细胞吞噬抑制，这一效应在多种细胞系、原代巨噬细胞及小鼠模型中均得到证实
29120编辑于 2026-02-26- 来自专栏生命科学
小分子CDK9抑制剂 | MedChemExpress
CDKs 抑制剂按作用机制可分为两类：控制细胞周期和控制细胞转录。CDK9 属于丝氨酸类激酶，主要在转录延伸的调控中发挥作用，而不影响细胞周期过程。 CDK9 抑制剂可通过降解、抑制 CDK9 来阻断正性转录延长因子 P-TEFb (positive transcription elongation factor b) 对 RNA Poly-II C 非选择性 CDK9 抑制剂在发挥抗肿瘤作用的同时，也会抑制其他亚型的 CDKs 和激酶，从而带来显著地药物毒性和不良反应，因此，选择性 CDK9 抑制剂成为抗肿瘤药物开发的热点。 M君有话说：由于非选择性CDK9抑制剂会产生一系列毒副作用和不良反应，提高CDK9抑制剂的选择性与特异性已然成为开发抗肿瘤药物的热门方向。参考文献：[1] Calla M Olson, et al. >>>>相关产品LDC000067LDC000067是高度选择性的CDK9抑制剂，体外实验的IC50值为44±10 nM。NVP-2HBX 19818是USP7抑制剂，IC50为28.1 μM。
57030编辑于 2023-02-06 - 来自专栏生命科学
AACR 复盘 | 指路癌症药物研发新方向
KRAS "一夜成名”KRAS 突变是最常见的致癌驱动因子之一，一直被认为是 “不可成药” 靶点，直到2021 年 FDA 加速批准安进研发的 KRASG12C 抑制剂 Lumakras (Sotorasib 毫无疑问，KRAS 是本次 年会中是最受关注的靶点之一。Kras 抑制剂 “一夜成名” 之后，引得多家医药巨头公司下场研发，然而 KRAS 的耐药性与高副作用，是亟待解决的难题。 本次大会中多家医药公司带来的相关疗法从提高KRASG12C安全性、有效性入手，推动了 KRAS 抑制剂用于不同突变体、不同类型疾病的宽度，有望深入解决初代 KRAS 疗法的局限性，解答 KRAS 如何更好成药的疑问 相关产品SotorasibSotorasib (AMG-510) 是一种有效的，口服生物可利用的，选择性的 KRAS G12C 共价抑制剂。 Cell. 2015;161(4):933-945. [9] Neal JT, et al.
27810编辑于 2024-05-20 CosMx文献分享--结直肠癌中KRAS抑制剂并发性遗传与非遗传耐药机制
潜在治疗策略：识别出 TBK1 作为靶点，联合KRAS抑制剂与TBK1抑制剂，有望阻断早期炎症适应阶段，增强治疗反应。 结果1、结直肠癌（CRC）对KRAS抑制剂产生遗传与非遗传适应性从12名接受KRAS612C抑制剂联合EGFR抑制剂治疗的CRC患者中，前瞻性收集了治疗前（11例）、治疗中（第7-21天，11例）和耐药后 结果3、KRAS抑制后炎症程序的激活是否依赖于肿瘤微环境KRAS抑制剂治疗后癌细胞出现的转录重编程（尤其是炎症程序）是否需要肿瘤微环境中的其他细胞参与？ 结果4、TBK1抑制剂能够阻断KRAS抑制剂治疗后早期的炎症重编程，并与KRAS抑制剂协同抑制肿瘤生长。已知炎症程序在癌细胞接受靶向或细胞毒性治疗的初始反应阶段被激活。 TBK1抑制增强KRAS抑制剂疗效在多种模型中验证：小鼠AKP-G12C和AKP-G12D类器官第二例人KRAS⁶¹²C突变CRC类器官HCT116细胞均显示：TBK1抑制剂单药效果微弱，但与KRAS抑制剂联合显著抑制增殖
7420编辑于 2026-06-02- 来自专栏智药邦
CDK9抑制剂与癌症治疗
7种抑制剂中6种(14-19)均为CDK9/cyclinT1和CDK9/cyclin K的共同抑制剂(图4)。 抑制CDK9/cyclinT1和CDK9/cyclinK复合物激酶活性的化合物 06 CDK9抑制剂骨架探索 迄今为止，为开发CDK9抑制剂所探索的核心结构包括色酮、嘧啶、吡唑、咪唑、嘌呤和噻唑。 SAR研究显示膦酸取代的43是一种强效和选择性的ATP竞争性CDK9抑制剂。尽管与磺胺类药物22的结构相似的类似物先前被报道是一个强有力的CDK9抑制剂，激酶图谱显示43具有优越的选择性(图9)。 体外激酶谱显示52为强效CDK9抑制剂，抑制剂52为半胱天冬酶依赖性凋亡，与下调RNA聚合酶Ⅱ和抑制转录有关，提示CDK9抑制为主要作用方式。 67结合后，有一个甘氨酸富环向下运动，以遮挡抑制剂结合位点。像其他抑制剂一样。CDK9的结构，67结合后的构象改变部分解释了CDK9选择性的来源。 图15.
2.2K10编辑于 2022-06-08 KRAS G12CcRAF结合检测：靶向药物筛选与机制研究新工具
该突变削弱了KRAS的内在GTP酶活性及其与GTP酶激活蛋白的相互作用，导致KRAS蛋白异常富集于GTP结合的活化构象，持续性激活下游信号通路，驱动肿瘤发生与发展。 因此，KRASG12C与cRAF的蛋白-蛋白相互作用是突变型KRAS驱动致癌信号的核心环节，也是评价KRASG12C靶向药物（特别是共价抑制剂）作用机制的关键功能指标。 四、试剂盒在靶向治疗研究中的转化意义KRASG12C共价抑制剂的成功开发（如sotorasib、adagrasib的临床批准）验证了直接靶向KRAS突变体的可行性，但耐药性问题及新抑制剂的持续优化仍是研究热点 2.耐药机制研究：对于已对现有KRASG12C抑制剂产生耐药的患者样本，可利用该体系评价其KRAS-cRAF结合是否因二次突变而恢复，揭示耐药分子机制。 3.联合治疗策略探索：在评价KRAS抑制剂与MEK抑制剂、SHP2抑制剂等联合方案时，该试剂盒可用于确认上游靶点是否被有效抑制，为协同效应提供机制解释。
15210编辑于 2026-02-27KRAS G12D突变靶向治疗的挑战与PROTAC技术新策略
一、KRASG12D突变的临床重要性KRAS基因是人类癌症中突变频率最高的原癌基因之一。 在RAS基因家族（KRAS、NRAS、HRAS）中，KRAS突变约占85%，其编码蛋白作为关键的分子开关，通过GDP/GTP结合状态转换调控下游信号通路，驱动肿瘤发生。 二、靶向KRASG12D的传统策略与固有挑战尽管针对KRASG12C突变体的共价抑制剂已成功上市，证明了KRAS的"不可成药性"并非绝对，但KRASG12D的靶向药物开发仍面临多重严峻挑战：1.缺乏共价结合位点 2.相较于传统抑制剂的潜在优势-颠覆作用模式：不依赖于抑制KRAS的GTP酶活性或竞争性占据其GTP结合位点，而是通过直接清除致癌蛋白本身，从根源上消除其功能。 未来，结合精准的基因分型与创新作用机制的疗法，必将深刻改变KRAS突变肿瘤的治疗格局。
23810编辑于 2026-01-23- 来自专栏生命科学
新型靶向RAS突变的共价抑制剂 | MedChemExpress
研究动态近期一项研究发现，小分子化合物 ARS-1620（图1）是一个特异性靶向 KRAS-G12C突变体的抑制剂。其可以在体内外模型中选择性地靶向 KRAS-G12C 突变，进而抑制肿瘤生长。 随后，研究人员分析了共价抑制剂 ARS-1620 是否会带来潜在脱靶效应，结果表明 ARS-1620 特异抑制细胞内的 KRAS-G12C 蛋白，而不会抑制其它具有半胱氨酸的蛋白，证明 ARS-1620 M君有话说：本研究的关键意义在于发现了一个特异靶向 KRAS-G12C 突变体的抑制剂 ARS-1620，其在多个 KRAS-G12C 肿瘤模型中均具有良好的疗效，这将给靶向抑制 KRAS的药物开发带来新的启发 >>>>相关产品K-Ras-IN-1K-Ras-IN-1是一种Kras抑制剂。Oncrasin-1Oncrasin-1是高效的抗癌抑制剂，能低浓度下杀死各种Kras突变型人肺癌细胞。 ARS-853ARS-853是一种选择性的Kras-G12C抑制剂，IC50值约为2.5 μM。
61030编辑于 2023-02-07 Commun. Chem. | VAE × 主动学习 × 物理建模，让分子自己进化
实验中，该工作流在 CDK2 和 KRAS 两个靶标系统上进行了测试，使用了包含已知抑制剂和虚拟筛选分子的数据集，成功生成了多样化、类药且具有高预测亲和力的分子，其中针对 CDK2 合成的 9 个分子中有 实验验证：CDK2与KRAS靶标的突破性成果 研究团队在CDK2和KRAS两个靶标系统上测试了该工作流。 CDK2是调控细胞进程的潜在肿瘤治疗靶标，虽有超10,000种已公开抑制剂，但仍缺乏选择性抑制剂；KRAS是与致命癌症相关的癌基因，其SII变构位点的抑制剂研发虽有进展，但 scaffold 单一。 对于KRAS G12D，已知抑制剂仅73种且分子多样性有限，研究补充了1891种经高通量虚拟筛选的未知亲和力分子作为训练集。两个并行生成过程中，基于未知集的生成因分子多样性高，接受率显著高于已知集。 抑制剂 MRTX1133 结构，凸显新分子的新颖性。
19910编辑于 2026-01-08- 来自专栏生命科学
同时阻断 ERK 和自噬过程的药物抑制剂组合有望治疗 PDAC | MedChemExpress
胰腺导管腺癌(PDAC)的特征是 KRAS- 和自噬依赖的致瘤生长，但 KRAS 在自噬中的作用尚未确定。 研究人员使用之前已验证过的 siRNA 寡核苷酸链 23 进行急性 KRAS 的抑制，发现其可在 7 个 KRAS 突变的人类 PDAC 细胞系中的 6 个增加2~10 倍的自噬通量。 与此同时，还发现使用 RAS 抑制剂 ARS-1620 治疗 KRAS g12c 突变的 MIA PaCa-2 细胞，可导致自噬通量的类似增加。 鉴于目前临床上还没有特异性的自噬抑制剂，但羟氯喹作为溶酶体酸化的一种间接自噬抑制剂，经常被使用。 进而得出结论，同时阻断 ERK 和自噬过程的药物抑制剂组合有望成为治疗 PDAC 的高效方式。
47540编辑于 2023-02-21 - 来自专栏智药邦
史上最全Kras G12C专利分析来袭，涉及安进、礼来等各大药企，你猜修饰了哪里
对中国来说，由于患者群体相对小众，KRAS抑制剂的潜在市场并不大。然而据相关资料显示，国内已公开KRAS-G12C抑制剂专利的药企超过20家，竞争异常激烈，专利撞车的现象越发严重。 基于此，我们梳理了近年来全球各大药企相关KRAS-G12C抑制剂公开专利，筛选出25篇典型专利、近6万个化学结构式和相关活性数据。 最后，通过对安进公司KRAS抑制剂专利进行汇总分析，并对国内一些新药研发公司的重点专利进行研究之后，我们整理出了这份2022年最新KRAS-G12C抑制剂全球药企专利研究报告。 安进公司KRAS-G12C抑制剂专利汇总分析：重点品种AMG510介绍、PCT专利筛选分析、代表性专利重点分析 2. 1.1 重点品种介绍 安进公司研发的KRAS抑制剂，代号AMG510，通用名Sotorasib，2021年5月获美国FDA批准上市，是全世界第一款治疗KRAS基因突变癌症的靶向药，打破了KRAS为不可成药靶点的业界共识
58520编辑于 2022-04-13 基因组文献分享--KEAP1和STK11LKB1基因变异增强KRAS突变型非小细胞肺癌对ATR抑制的敏感性
KEAP1功能缺失突变是KRAS突变型LUAD患者免疫检查点抑制剂（ICB）耐药的独立驱动因素，且与新型KRASG12C抑制剂sotorasib的临床应答率降低相关。 KLK三突变模型中的协同效应利用CRISPR-Cas9构建的KRAS突变小鼠原代细胞模型（LKR13），发现：LKB1单缺失（KL）或KEAP1单缺失（KK）均显著降低ATRi的IC50；LKB1+KEAP1 结果2、LKB1和/或KEAP1缺失增强ATR抑制剂的体内抗肿瘤活性动物模型验证为探究LKB1/KEAP1缺陷肿瘤对ATR抑制剂（ATRi）的敏感性是否在体内外一致，在KRAS突变型同源小鼠模型和患者来源异种移植模型 （L型）无响应，证实KRAS突变是敏感性的协同因素。 分析结论LKB1和/或KEAP1缺失通过破坏DNA损伤应答（DDR）通路，显著增强肿瘤对ATR抑制剂的敏感性，且这一效应在KRAS突变背景下更为突出。
39710编辑于 2025-07-18KRAS G12V突变型非小细胞肺癌的分子特征与临床研究进展
三、KRASG12V靶向治疗的研究进展与挑战长期以来，KRAS突变被视为"不可成药"靶点，主要原因在于其蛋白结构缺乏理想的药物结合口袋，且对GTP具有极高的亲和力，使得开发竞争性小分子抑制剂面临巨大挑战 近年来，针对KRASG12C突变中引入的半胱氨酸残基设计的共价抑制剂取得了突破性进展，为KRAS靶向治疗开辟了新路径。 尽管G12C抑制剂不能直接作用于G12V突变，但其研发策略为其他KRAS突变亚型的药物开发提供了重要的理论依据和技术借鉴。 目前，针对KRASG12V的特异性抑制剂仍处于早期研发阶段，部分候选分子已在临床前模型中展现出抑制肿瘤生长的潜力。与此同时，免疫治疗在KRAS突变型NSCLC中的应用也受到广泛关注。 由于G12V突变型肿瘤普遍具有较高的TMB，理论上对免疫检查点抑制剂更为敏感，可能获得更好的临床获益。
20610编辑于 2026-02-27KRAS G12D靶点的研究进展与临床意义
KRAS蛋白的功能状态受其结合核苷酸类型的调控：当与GDP结合时，KRAS处于失活状态；与GTP结合时则被激活。 近年来，针对KRASG12C突变亚型中引入的半胱氨酸残基设计的共价抑制剂取得突破，开启了KRAS靶向治疗的新阶段。 目前，全球范围内多个研究机构正在推进KRASG12D小分子抑制剂的研发，尽管大多数项目仍处于临床前阶段。近年来，已有部分候选药物进入临床研究阶段。 例如，某些选择性KRASG12D抑制剂已完成临床前验证，计划进入临床试验；另有一些靶向KRASG12D的降解剂已启动I期临床研究，针对携带该突变的晚期实体瘤患者进行评估。 KRASG12D&cRAFBinding试剂盒为此类研究提供了标准化的检测工具，可用于评估小分子抑制剂对KRASG12D与cRAF相互作用的干扰效果。
32110编辑于 2026-02-27中国泛癌种KRAS G12C突变流行病学特征及蛋白降解靶向治疗新策略
这一困境在针对特定突变体KRASG12C的共价抑制剂（如AMG510、MRTX849等）取得突破后得以改变，标志着靶向KRAS治疗进入新纪元。 KRASG12C突变（第12位甘氨酸被半胱氨酸取代）占所有KRAS突变的约12%，为设计选择性抑制剂提供了结构基础。明确该突变在中国人群中的流行病学特征，对于精准医疗策略的制定至关重要。 主要发现如下：1.总体突变频率：在全部泛癌种样本中，KRAS突变率为16.6%（1,978/11,951）。其中，KRASG12C突变占所有KRAS突变的14.5%，占总体研究人群的2.4%。 2.相较于抑制剂的优势-作用模式根本不同：传统抑制剂旨在阻断KRASG12C的活性，而PROTAC旨在彻底清除该突变蛋白，可能更彻底地终止其所有致癌信号功能。 随着小分子抑制剂的成功，该靶点已彻底告别"不可成药"的历史。然而，治疗格局仍在快速演进。
25110编辑于 2026-01-22- 来自专栏生命科学
新型抗肿瘤分子热门推荐 | MedChemExpress
. : 380623-76-7基质金属蛋白酶-9 (MMP-9) 在肿瘤的侵袭和转移过程中起着至关重要的作用。 DS-7423是一种新型的 PI3Kα (IC50=15.6 nM) 小分子抑制剂，也是 mTOR (IC50=34.9 nM) 的抑制剂，同时也能抑制PI3K的其他亚型 (IC50值：PI3Kβ=1143 No. : HY-145571CAS No. : 2559761-14-5KRAS 是实体瘤中最常见的癌基因之一，大约 30% 的肿瘤都存在 KRAS 突变，包括 胰腺癌，结肠癌和 肺癌。 然而，KRAS 靶向药较为稀少。在 KRAS 基因突变中，有 97% 发生在 12 号或 13 号氨基酸残基，包括 G12C、G12D、G13D 等，G12C 突变最常见。 Garsorasib 是一种有效的 KRAS G12C 抑制剂，其 IC50 值为 10 nM。Garsorasib 具有研究胰腺癌、子宫内膜癌、结直肠癌或肺癌 (非小细胞肺癌) 等多种癌症的潜力。
39730编辑于 2023-01-10
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