- 综合排序
- 最热优先
- 最新优先
Cancer Cell | 癌症治疗中KRAS抑制剂的新兴格局
突变选择性KRAS G12C抑制剂的发现为RAS定向疗法提供了概念验证，预示着RAS驱动癌症治疗的新时代。然而，第一代KRAS G12C抑制剂的疗效因耐药性的快速出现而受到限制。 图中显示了KRAS的结构基序（P环[残基10-17]、开关I区[30-38]、开关II区[60-76]、G4[116-120]、G5[145-147]）以及常见的致癌突变位点（G12、G13和Q61）。 KRAS G12C "关闭"状态抑制剂在不同癌症类型中的临床疗效及耐药机制（A）不同KRAS G12C "关闭"状态抑制剂在不同肿瘤类型中的临床活性。 分析排除了先前接受过KRAS G12C抑制剂治疗的患者。气泡大小对应患者数量。（B）对KRAS G12C "关闭"状态抑制剂的耐药机制。 新兴KRAS抑制剂的分类与作用机制.（A）KRAS抑制剂的分类及其活性谱（突变选择性 vs. 亚型选择性 vs. 泛RAS）。 示意图根据靶点选择性对RAS抑制剂进行分类。
33110编辑于 2026-02-04知识扩展--癌症治疗领域KRAS抑制剂新格局
RAS蛋白的结构与功能RAS蛋白由189个氨基酸（HRAS、NRAS和KRAS-4A）或188个氨基酸（KRAS-4B）组成，各亚型间具有高度保守的催化G结构域。 其他通路联合：与靶向PI3K/AKT、CDK4/6、EGFR（在结直肠癌）等通路的药物联用。通过开发更强效的新一代抑制剂和设计合理的联合治疗方案，治疗的有效性和持久性正在不断提升。 未来策略： 研究的重点正转向多种联合策略以增强疗效和持久性，包括与 RAS/MAPK 通路上游（SHP2, SOS1 抑制剂）或下游（MEK, ERK 抑制剂）靶点、PI3K/AKT 通路抑制剂或 CDK4 KEAP1等抑癌基因突变： 在NSCLC中，基线存在KEAP1、SMARCA4、CDKN2A突变（>25%的患者）与较差的临床结局相关。KEAP1失活可能通过激活NRF2促进耐药。 复杂性： 约1/4患者出现多个RAS/MAPK通路改变共存（在CRC中更常见），常为靶上和靶外改变同时出现，凸显了分子复杂性和针对多机制联合治疗的必要性。
29020编辑于 2026-02-02- 来自专栏生命科学
KRAS 已逆袭！- MedChemExpress
如 SOS1 抑制剂，通过与 SOS1 结合来抑制 KRAS，且无论 KRAS 突变类型如何，均可实现 KRAS 阻断[4]。 总结：随着 Sotorasib 获得 FDA 的批准，KRAS 抑制剂开发的曙光已经显现，KRAS 抑制剂实现了从无到有的突破。 ARS-853 ARS-853 是选择性，共价的 KRAS G12C 抑制剂。 RM-018 RM-018 是一种 KRAS G12C 活性状态的抑制剂。 Cancer Discov. 2022;12(4):924-937. 4. Huang L, Guo Z, Wang F, Fu L. J Med Chem. 2022;65(4):3123-3133 6.
78840编辑于 2023-01-03 - 来自专栏DrugOne
. | 利用量子-经典混合模型，设计新型KRAS抑制剂
混合模型训练和分子生成过程 在这项研究中，为了生成潜在新型KRAS抑制剂，研究人员提出了一种由量子变分生成模型（QCBM）和长短期记忆网络（LSTM）相结合的量子-经典混合框架模型，将量子计算与经典计算方法结合起来设计新分子 他们首先利用一个包含110万种分子的定制数据集对混合模型进行训练，其中包括650种从文献中获得的先前经实验验证可阻断KRAS的分子，使用 STONED-SELFIES 算法参考现有KRAS抑制剂生成85 除了野生型KRAS以外，ISM061-018-2同时对另外五种常见突变型KRAS以及野生型HRAS、NRAS展示出了剂量依赖的抑制活性，这一结果展示了其作为具有全新结构的泛RAS抑制剂的潜力。 文章中还展示了另一个具有泛Ras抑制剂潜力的化合物，即ISM061-022，该化合物相对于ISM061-018-2，展示出对特定突变型KRAS（G12R和Q61H）增强的抑制活性。 研究小组还计划利用混合模型进一步对两款KRAS的苗头化合物展开进一步的优化设计，旨在动物模型中进一步验证具有前景的新型KRAS抑制剂。
28200编辑于 2025-02-03 CosMx文献分享--结直肠癌中KRAS抑制剂并发性遗传与非遗传耐药机制
遗传耐药机制（靶向外显子测序）：在11例有配对样本的患者中，7例发现了获得性遗传事件，包括KRAS⁶¹²C扩增、FLT3扩增，以及EGFR、FLT3、DUSP4、ROS1的错义突变。 其余4例患者未检测到明确的获得性遗传事件 → 提示非遗传机制也参与耐药。 KRAS靶基因表达在部分患者中再次升高，可能与停药/治疗压力改变有关。关键例外个案（患者4）：与其他患者不同，该患者在治疗前即表现出强烈的I型和II型干扰素程序表达。 结果4、TBK1抑制剂能够阻断KRAS抑制剂治疗后早期的炎症重编程，并与KRAS抑制剂协同抑制肿瘤生长。已知炎症程序在癌细胞接受靶向或细胞毒性治疗的初始反应阶段被激活。 TBK1抑制增强KRAS抑制剂疗效在多种模型中验证：小鼠AKP-G12C和AKP-G12D类器官第二例人KRAS⁶¹²C突变CRC类器官HCT116细胞均显示：TBK1抑制剂单药效果微弱，但与KRAS抑制剂联合显著抑制增殖
7420编辑于 2026-06-02第14篇HD文章--联合使用CD47和免疫检查点抑制剂抑制KRAS，可克服KRAS联合免疫检查点抑制剂疗法的内在耐药性
在三联疗法中，将KRAS G12C抑制剂与抗CD47抗体及免疫检查点抑制剂联用，在对KRAS G12C抑制剂联合免疫检查点抑制剂双重治疗耐药的同源小鼠模型中实现了长期生存。 最优治疗方案： 为了解决上述问题，研究提出了三联疗法：KRAS G12C抑制剂 + 抗CD47抗体 + 免疫检查点抑制剂（抗PD-L1抗体）。 显著疗效： 在对KRAS抑制剂联合免疫检查点抑制剂（双重治疗）耐药的小鼠肿瘤模型中，该三联疗法成功实现了长期生存。 结果3、KRAS和CD47的抑制剂诱导巨噬细胞表型变化抗CD47抗体恢复吞噬功能：联合使用抗CD47抗体能够有效解除由KRAS抑制剂（索托拉西布）引起的巨噬细胞吞噬抑制，这一效应在多种细胞系、原代巨噬细胞及小鼠模型中均得到证实 结果4、吞噬作用上调巨噬细胞上的PD-L1表达单纯联合治疗疗效有限尽管抗CD47抗体能够解除KRAS抑制导致的吞噬抑制，但在高度免疫抑制的LLC小鼠肿瘤模型中，索托拉西布联合抗CD47抗体的治疗方案并未显著提升抗肿瘤疗效
29120编辑于 2026-02-26KRAS G12D突变靶向治疗的挑战与PROTAC技术新策略
一、KRASG12D突变的临床重要性KRAS基因是人类癌症中突变频率最高的原癌基因之一。 在RAS基因家族（KRAS、NRAS、HRAS）中，KRAS突变约占85%，其编码蛋白作为关键的分子开关，通过GDP/GTP结合状态转换调控下游信号通路，驱动肿瘤发生。 二、靶向KRASG12D的传统策略与固有挑战尽管针对KRASG12C突变体的共价抑制剂已成功上市，证明了KRAS的"不可成药性"并非绝对，但KRASG12D的靶向药物开发仍面临多重严峻挑战：1.缺乏共价结合位点 其一端设计与突变型KRASG12D蛋白特异性结合，另一端则高效招募E3泛素连接酶CRL4CRBN（其底物受体为CRBN）。 2.相较于传统抑制剂的潜在优势-颠覆作用模式：不依赖于抑制KRAS的GTP酶活性或竞争性占据其GTP结合位点，而是通过直接清除致癌蛋白本身，从根源上消除其功能。
23810编辑于 2026-01-23- 来自专栏生命科学
新型靶向RAS突变的共价抑制剂 | MedChemExpress
研究动态近期一项研究发现，小分子化合物 ARS-1620（图1）是一个特异性靶向 KRAS-G12C突变体的抑制剂。其可以在体内外模型中选择性地靶向 KRAS-G12C 突变，进而抑制肿瘤生长。 进一步分析该系列喹唑啉母核化合物的构效关系，最终得到了小分子 ARS-1620，其活性是 ARS-853 的10倍，且能与 Cys12 形成共价键（图4）。 M君有话说：本研究的关键意义在于发现了一个特异靶向 KRAS-G12C 突变体的抑制剂 ARS-1620，其在多个 KRAS-G12C 肿瘤模型中均具有良好的疗效，这将给靶向抑制 KRAS的药物开发带来新的启发 >>>>相关产品K-Ras-IN-1K-Ras-IN-1是一种Kras抑制剂。Oncrasin-1Oncrasin-1是高效的抗癌抑制剂，能低浓度下杀死各种Kras突变型人肺癌细胞。 ARS-853ARS-853是一种选择性的Kras-G12C抑制剂，IC50值约为2.5 μM。
61030编辑于 2023-02-07 - 来自专栏生命科学
同时阻断 ERK 和自噬过程的药物抑制剂组合有望治疗 PDAC | MedChemExpress
胰腺导管腺癌(PDAC)的特征是 KRAS- 和自噬依赖的致瘤生长，但 KRAS 在自噬中的作用尚未确定。 与此同时，还发现使用 RAS 抑制剂 ARS-1620 治疗 KRAS g12c 突变的 MIA PaCa-2 细胞，可导致自噬通量的类似增加。 此外，ERKi 处理人 PDAC 细胞 24 小时后，细胞的基础耗氧量和 ATP 的产生或降低或不变（如 Figure 4.所示）。 鉴于目前临床上还没有特异性的自噬抑制剂，但羟氯喹作为溶酶体酸化的一种间接自噬抑制剂，经常被使用。 进而得出结论，同时阻断 ERK 和自噬过程的药物抑制剂组合有望成为治疗 PDAC 的高效方式。
47540编辑于 2023-02-21 KRAS G12CcRAF结合检测：靶向药物筛选与机制研究新工具
该突变削弱了KRAS的内在GTP酶活性及其与GTP酶激活蛋白的相互作用，导致KRAS蛋白异常富集于GTP结合的活化构象，持续性激活下游信号通路，驱动肿瘤发生与发展。 因此，KRASG12C与cRAF的蛋白-蛋白相互作用是突变型KRAS驱动致癌信号的核心环节，也是评价KRASG12C靶向药物（特别是共价抑制剂）作用机制的关键功能指标。 四、试剂盒在靶向治疗研究中的转化意义KRASG12C共价抑制剂的成功开发（如sotorasib、adagrasib的临床批准）验证了直接靶向KRAS突变体的可行性，但耐药性问题及新抑制剂的持续优化仍是研究热点 2.耐药机制研究：对于已对现有KRASG12C抑制剂产生耐药的患者样本，可利用该体系评价其KRAS-cRAF结合是否因二次突变而恢复，揭示耐药分子机制。 3.联合治疗策略探索：在评价KRAS抑制剂与MEK抑制剂、SHP2抑制剂等联合方案时，该试剂盒可用于确认上游靶点是否被有效抑制，为协同效应提供机制解释。
15210编辑于 2026-02-27- 来自专栏生命科学
AACR 复盘 | 指路癌症药物研发新方向
KRAS "一夜成名”KRAS 突变是最常见的致癌驱动因子之一，一直被认为是 “不可成药” 靶点，直到2021 年 FDA 加速批准安进研发的 KRASG12C 抑制剂 Lumakras (Sotorasib 毫无疑问，KRAS 是本次 年会中是最受关注的靶点之一。Kras 抑制剂 “一夜成名” 之后，引得多家医药巨头公司下场研发，然而 KRAS 的耐药性与高副作用，是亟待解决的难题。 本次大会中多家医药公司带来的相关疗法从提高KRASG12C安全性、有效性入手，推动了 KRAS 抑制剂用于不同突变体、不同类型疾病的宽度，有望深入解决初代 KRAS 疗法的局限性，解答 KRAS 如何更好成药的疑问 KRAS 往期盘点 ：“不可成药靶点” KRAS: 关门才是大吉打破魔咒，靶向“不可成药”！ 还叫 “不可成药” 靶点？KRAS 已逆袭！ 相关产品SotorasibSotorasib (AMG-510) 是一种有效的，口服生物可利用的，选择性的 KRAS G12C 共价抑制剂。
27810编辑于 2024-05-20 中国泛癌种KRAS G12C突变流行病学特征及蛋白降解靶向治疗新策略
这一困境在针对特定突变体KRASG12C的共价抑制剂（如AMG510、MRTX849等）取得突破后得以改变，标志着靶向KRAS治疗进入新纪元。 KRASG12C突变（第12位甘氨酸被半胱氨酸取代）占所有KRAS突变的约12%，为设计选择性抑制剂提供了结构基础。明确该突变在中国人群中的流行病学特征，对于精准医疗策略的制定至关重要。 4.与吸烟的相关性：在肺癌亚组分析中，KRAS突变（包括G12C）在肺腺癌患者中与吸烟史呈正相关，这与已知的流行病学特征一致。 核心要点详细说明1.作用机制该试剂盒包含的双功能分子一端特异性结合突变型KRASG12C蛋白，另一端招募E3泛素连接酶CRL4CRBN（其底物受体为CRBN）。 2.相较于抑制剂的优势-作用模式根本不同：传统抑制剂旨在阻断KRASG12C的活性，而PROTAC旨在彻底清除该突变蛋白，可能更彻底地终止其所有致癌信号功能。
25110编辑于 2026-01-22- 来自专栏智药邦
史上最全Kras G12C专利分析来袭，涉及安进、礼来等各大药企，你猜修饰了哪里
对中国来说，由于患者群体相对小众，KRAS抑制剂的潜在市场并不大。然而据相关资料显示，国内已公开KRAS-G12C抑制剂专利的药企超过20家，竞争异常激烈，专利撞车的现象越发严重。 基于此，我们梳理了近年来全球各大药企相关KRAS-G12C抑制剂公开专利，筛选出25篇典型专利、近6万个化学结构式和相关活性数据。 最后，通过对安进公司KRAS抑制剂专利进行汇总分析，并对国内一些新药研发公司的重点专利进行研究之后，我们整理出了这份2022年最新KRAS-G12C抑制剂全球药企专利研究报告。 安进公司KRAS-G12C抑制剂专利汇总分析：重点品种AMG510介绍、PCT专利筛选分析、代表性专利重点分析 2. 1.1 重点品种介绍 安进公司研发的KRAS抑制剂，代号AMG510，通用名Sotorasib，2021年5月获美国FDA批准上市，是全世界第一款治疗KRAS基因突变癌症的靶向药，打破了KRAS为不可成药靶点的业界共识
58520编辑于 2022-04-13 AbMole小讲堂丨MRTX1133：突破KRASG12D“不可成药”困境的变构抑制剂
MRTX1133（AbMole，M10593）是第一款非共价、强效和选择性KRASG12D突变体抑制剂。 一、MRTX1133的作用机理KRAS基因突变是肿瘤中最常见的突变之一，其中KRAS G12D是最常见的亚型，占KRAS突变肿瘤中的30%左右，在胰腺导管腺癌（PDAC）的KRAS突变中占比则高达40% 这一情况直到KRAS的变构抑制剂出现才得以改善，其中最先取得突破的是KRAS G12C，该靶点的经典抑制剂包括Sotorasib（AMG510，AbMole，M9356）和Adagrasib（MRTX849 研究发现，MRTX1133与EGFR/ERBB家族抑制剂如Afatinib联用可产生协同效应[4]。在胰腺癌模型中，这种联合策略比单药处理更能显著抑制肿瘤生长并延长模型动物的生存期。 机制研究表明，当KRASG12D被抑制时，上游信号分子EGFR会出现代偿性激活，通过旁路途径维持肿瘤存活，而联合阻断则可同时解除这两条关键的信号通路[4]。
50110编辑于 2025-11-14KRAS G12V突变型非小细胞肺癌的分子特征与临床研究进展
三、KRASG12V靶向治疗的研究进展与挑战长期以来，KRAS突变被视为"不可成药"靶点，主要原因在于其蛋白结构缺乏理想的药物结合口袋，且对GTP具有极高的亲和力，使得开发竞争性小分子抑制剂面临巨大挑战 近年来，针对KRASG12C突变中引入的半胱氨酸残基设计的共价抑制剂取得了突破性进展，为KRAS靶向治疗开辟了新路径。 尽管G12C抑制剂不能直接作用于G12V突变，但其研发策略为其他KRAS突变亚型的药物开发提供了重要的理论依据和技术借鉴。 目前，针对KRASG12V的特异性抑制剂仍处于早期研发阶段，部分候选分子已在临床前模型中展现出抑制肿瘤生长的潜力。与此同时，免疫治疗在KRAS突变型NSCLC中的应用也受到广泛关注。 由于G12V突变型肿瘤普遍具有较高的TMB，理论上对免疫检查点抑制剂更为敏感，可能获得更好的临床获益。
20610编辑于 2026-02-27基因组文献分享--KEAP1和STK11LKB1基因变异增强KRAS突变型非小细胞肺癌对ATR抑制的敏感性
KEAP1功能缺失突变是KRAS突变型LUAD患者免疫检查点抑制剂（ICB）耐药的独立驱动因素，且与新型KRASG12C抑制剂sotorasib的临床应答率降低相关。 对两种ATRi最敏感的7株细胞中，4株携带STK11/LKB1与KEAP1共突变，而H2030和A549 KLK细胞系仅表现中等敏感性。 结果2、LKB1和/或KEAP1缺失增强ATR抑制剂的体内抗肿瘤活性动物模型验证为探究LKB1/KEAP1缺陷肿瘤对ATR抑制剂（ATRi）的敏感性是否在体内外一致，在KRAS突变型同源小鼠模型和患者来源异种移植模型 分析结论LKB1和/或KEAP1缺失通过破坏DNA损伤应答（DDR）通路，显著增强肿瘤对ATR抑制剂的敏感性，且这一效应在KRAS突变背景下更为突出。 结果4、吉西他滨与ATR抑制剂协同增强LKB1和/或KEAP1缺陷型肿瘤的抗肿瘤疗效探索增强ATR抑制剂（ATRi）疗效的联合策略，评估了PARP抑制剂（olaparib）及常用化疗药物的协同潜力：PARPi
39710编辑于 2025-07-18- 来自专栏生命科学
攻克 "不可成药" 研发策略有哪些？ ｜ MedChemExpress (MCE)
KRAS 蛋白是一种无特征的、近球形的结构，没有明显的结合位点，很难合成能有效靶向和抑制其活性的化合物，且与内源性配体具有极高的结合活性，这也使得它不能像蛋白激酶抑制剂那样产生有效的竞争。 共价药物的开发推动了 KRAS 药物的发现。目前多款针对 KRAS 的共价抑制剂已经被开发进入临床应用及研究，从而实现了 KRAS 从“不可成药”到“可成药”靶点的逆袭[4]。 表 2. 部分上市或临床研究中 KRAS 共价抑制剂。 Expert Opin Drug Discov. 2022 Jan;17(1):55-69.[4] Huang L,et al. KRAS mutation: from undruggable to druggable in cancer.
38200编辑于 2024-05-16 KRAS G12D靶点的研究进展与临床意义
KRAS蛋白的功能状态受其结合核苷酸类型的调控：当与GDP结合时，KRAS处于失活状态；与GTP结合时则被激活。 近年来，针对KRASG12C突变亚型中引入的半胱氨酸残基设计的共价抑制剂取得突破，开启了KRAS靶向治疗的新阶段。 目前，全球范围内多个研究机构正在推进KRASG12D小分子抑制剂的研发，尽管大多数项目仍处于临床前阶段。近年来，已有部分候选药物进入临床研究阶段。 例如，某些选择性KRASG12D抑制剂已完成临床前验证，计划进入临床试验；另有一些靶向KRASG12D的降解剂已启动I期临床研究，针对携带该突变的晚期实体瘤患者进行评估。 KRASG12D&cRAFBinding试剂盒为此类研究提供了标准化的检测工具，可用于评估小分子抑制剂对KRASG12D与cRAF相互作用的干扰效果。
32110编辑于 2026-02-27- 来自专栏生命科学
抑制剂以及抗体偶联物在免疫检查点中的作用 | MedChemExpress
KRAS：KRAS 是酪氨酸激酶受体 (包括 EGFR) 下游的信号转导因子。 突变的 KRAS 可以在没有 EGFR 信号传导的情况下，自动激活 Raf/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR 和 RalGEF/Ral 途径，使恶性肿瘤进一步发展。 一直以来，KRAS 难成药都是个问题，但在 2013 年，KRASG12C突变体靶向口袋被报道后，2019 年 KRASG12C抑制剂 AMG 510 被报道，从此，KRAS 的研究势头一路猛涨。 与 PD -1 组合的免疫检查点也表现出巨大潜力，如 PD-L1/CTLA-4、PD-1/TGFβ 。 A 83-01 有效的 TGF-β I 型受体 ALK5，ALK4 和 ALK7 的抑制剂，能够抑制 ALK5，ALK4 和 ALK7 诱导的转录，IC50 值分别为 12 nM，45 nM 和 7.5
52920编辑于 2023-03-06 Commun. Chem. | VAE × 主动学习 × 物理建模，让分子自己进化
实验中，该工作流在 CDK2 和 KRAS 两个靶标系统上进行了测试，使用了包含已知抑制剂和虚拟筛选分子的数据集，成功生成了多样化、类药且具有高预测亲和力的分子，其中针对 CDK2 合成的 9 个分子中有 8 个具有体外活性，1 个达到纳摩尔级效力，针对 KRAS 也识别出 4 个具有潜在活性的分子。 CDK2是调控细胞进程的潜在肿瘤治疗靶标，虽有超10,000种已公开抑制剂，但仍缺乏选择性抑制剂；KRAS是与致命癌症相关的癌基因，其SII变构位点的抑制剂研发虽有进展，但 scaffold 单一。 对于KRAS G12D，已知抑制剂仅73种且分子多样性有限，研究补充了1891种经高通量虚拟筛选的未知亲和力分子作为训练集。两个并行生成过程中，基于未知集的生成因分子多样性高，接受率显著高于已知集。 生成的分子亲和力大幅提升，经筛选和模拟，4个分子经ABFE模拟预测具有潜在活性，且在已知化学库中未发现相同分子或高相似度类似物。 该图呈现了 KRAS G12D 的分子生成结果。
19910编辑于 2026-01-08
腾讯云开发者
Copyright © 2013 - 2026 Tencent Cloud. All Rights Reserved. 腾讯云 版权所有
深圳市腾讯计算机系统有限公司 ICP备案/许可证号：粤B2-20090059 
粤公网安备44030502008569号
腾讯云计算（北京）有限责任公司 京ICP证150476号 | 京ICP备11018762号