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Cancer Cell | 癌症治疗中KRAS抑制剂的新兴格局
突变选择性KRAS G12C抑制剂的发现为RAS定向疗法提供了概念验证，预示着RAS驱动癌症治疗的新时代。然而，第一代KRAS G12C抑制剂的疗效因耐药性的快速出现而受到限制。 GTP结合的KRAS会激活下游通路，包括RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT，从而驱动细胞增殖和存活。 分析排除了先前接受过KRAS G12C抑制剂治疗的患者。气泡大小对应患者数量。（B）对KRAS G12C "关闭"状态抑制剂的耐药机制。 下游改变包括BRAF（如V600E）、MAP2K1或PIK3CA的激活突变，以及TP53缺失、MYC扩增或KEAP1共突变。 图3. 新兴KRAS抑制剂的分类与作用机制.（A）KRAS抑制剂的分类及其活性谱（突变选择性 vs. 亚型选择性 vs. 泛RAS）。 示意图根据靶点选择性对RAS抑制剂进行分类。
33110编辑于 2026-02-04知识扩展--癌症治疗领域KRAS抑制剂新格局
尽管近期研究提示RAS驱动的癌症主要依赖ERK信号，其他已确认的RAS效应因子还包括PI3K（连接RAS与PI3K/AKT/mTOR级联）以及促进RAS样蛋白活化的RalGDS。 其他通路联合：与靶向PI3K/AKT、CDK4/6、EGFR（在结直肠癌）等通路的药物联用。通过开发更强效的新一代抑制剂和设计合理的联合治疗方案，治疗的有效性和持久性正在不断提升。 未来策略： 研究的重点正转向多种联合策略以增强疗效和持久性，包括与 RAS/MAPK 通路上游（SHP2, SOS1 抑制剂）或下游（MEK, ERK 抑制剂）靶点、PI3K/AKT 通路抑制剂或 CDK4 同时，KRAS G12C突变仅占所有KRAS突变的约3%，绝大多数KRAS驱动肿瘤患者无法受益，这迫切需要开发针对更常见突变（如G12D、G12V）的抑制剂。 改进途径：新一代抑制剂： 开发效力更强、药代动力学更优、安全性更佳的新药（如迪瓦拉西布、D3S-001）。正在进行的头对头III期试验将验证其是否优于第一代药物。
29020编辑于 2026-02-02- 来自专栏DrugOne
. | 利用量子-经典混合模型，设计新型KRAS抑制剂
他们首先利用一个包含110万种分子的定制数据集对混合模型进行训练，其中包括650种从文献中获得的先前经实验验证可阻断KRAS的分子，使用 STONED-SELFIES 算法参考现有KRAS抑制剂生成85 除了野生型KRAS以外，ISM061-018-2同时对另外五种常见突变型KRAS以及野生型HRAS、NRAS展示出了剂量依赖的抑制活性，这一结果展示了其作为具有全新结构的泛RAS抑制剂的潜力。 文章中还展示了另一个具有泛Ras抑制剂潜力的化合物，即ISM061-022，该化合物相对于ISM061-018-2，展示出对特定突变型KRAS（G12R和Q61H）增强的抑制活性。 研究小组还计划利用混合模型进一步对两款KRAS的苗头化合物展开进一步的优化设计，旨在动物模型中进一步验证具有前景的新型KRAS抑制剂。 Nat Biotechnol (2025). https://doi.org/10.1038/s41587-024-02526-3 [2]Kao, Po-Yu, Ya-Chu Yang, Wei-Yin
28200编辑于 2025-02-03 - 来自专栏生命科学
KRAS 已逆袭！- MedChemExpress
，常见的突变类型包括 G12C、G12D 和 G12V 等[1][2][3]。 除小分子抑制剂，靶向 KRAS 的 PROTAC 的相关研究也在进行中，今年 2 月，Eur J Med Chem 期刊报道了可逆共价 KRASG12C PROTAC YF135，YF135 通过 E3 据统计，在发生 KRAS 突变的病人中，G12D 突变比例约占 26%，G12V 突变比例约占 20.7 %，G12C 突变比例约占13%[3], G12D 突变比例在胰腺癌和结直肠癌中最高。 今年 3 月，Mirati Therapeutics 在 J Med Chem 报道了 KRAS G12D 的非共价选择性抑制剂 MRTX 1133 的研究进展。 总结：随着 Sotorasib 获得 FDA 的批准，KRAS 抑制剂开发的曙光已经显现，KRAS 抑制剂实现了从无到有的突破。
78840编辑于 2023-01-03 CosMx文献分享--结直肠癌中KRAS抑制剂并发性遗传与非遗传耐药机制
结果3、KRAS抑制后炎症程序的激活是否依赖于肿瘤微环境KRAS抑制剂治疗后癌细胞出现的转录重编程（尤其是炎症程序）是否需要肿瘤微环境中的其他细胞参与？ 将KRAS抑制剂adagrasib与靶向8种炎症相关激酶（PI3K、FAK、KIT、JNK、IKK、TGFβRI、JAK、TBK1）的小分子抑制剂联合使用。 KRAS抑制剂可激活TBK1-IRF3信号轴在AKP-G12C类器官中，adagrasib处理后TBK1磷酸化水平呈剂量依赖性升高（24–72小时）。 在KRAS⁶¹³D突变的HCT116细胞中，多选择性RAS抑制剂RMC-7977同样诱导TBK1和IRF3磷酸化。 患者活检样本及类器官转录组分析均显示：KRAS/EGFR抑制后，IRF3靶基因显著上调；而联合momelotinib后，炎症特征（尤其是IRF3靶基因）被显著抑制。
7420编辑于 2026-06-02第14篇HD文章--联合使用CD47和免疫检查点抑制剂抑制KRAS，可克服KRAS联合免疫检查点抑制剂疗法的内在耐药性
在三联疗法中，将KRAS G12C抑制剂与抗CD47抗体及免疫检查点抑制剂联用，在对KRAS G12C抑制剂联合免疫检查点抑制剂双重治疗耐药的同源小鼠模型中实现了长期生存。 结果1、KRAS抑制剂上调CD24和CD47的表达当使用索托拉西布等药物抑制KRAS后，癌细胞会上调CD47和CD24这两种“别吃我”抗吞噬蛋白的表达，从而逃避巨噬细胞的清除。 最优治疗方案： 为了解决上述问题，研究提出了三联疗法：KRAS G12C抑制剂 + 抗CD47抗体 + 免疫检查点抑制剂（抗PD-L1抗体）。 显著疗效： 在对KRAS抑制剂联合免疫检查点抑制剂（双重治疗）耐药的小鼠肿瘤模型中，该三联疗法成功实现了长期生存。 结果3、KRAS和CD47的抑制剂诱导巨噬细胞表型变化抗CD47抗体恢复吞噬功能：联合使用抗CD47抗体能够有效解除由KRAS抑制剂（索托拉西布）引起的巨噬细胞吞噬抑制，这一效应在多种细胞系、原代巨噬细胞及小鼠模型中均得到证实
29120编辑于 2026-02-26KRAS G12CcRAF结合检测：靶向药物筛选与机制研究新工具
因此，KRASG12C与cRAF的蛋白-蛋白相互作用是突变型KRAS驱动致癌信号的核心环节，也是评价KRASG12C靶向药物（特别是共价抑制剂）作用机制的关键功能指标。 3.技术优势：该检测体系在微量孔板中进行，具有操作简便、反应快速、无需洗涤步骤、适合自动化及高通量操作的优点。 四、试剂盒在靶向治疗研究中的转化意义KRASG12C共价抑制剂的成功开发（如sotorasib、adagrasib的临床批准）验证了直接靶向KRAS突变体的可行性，但耐药性问题及新抑制剂的持续优化仍是研究热点 2.耐药机制研究：对于已对现有KRASG12C抑制剂产生耐药的患者样本，可利用该体系评价其KRAS-cRAF结合是否因二次突变而恢复，揭示耐药分子机制。 3.联合治疗策略探索：在评价KRAS抑制剂与MEK抑制剂、SHP2抑制剂等联合方案时，该试剂盒可用于确认上游靶点是否被有效抑制，为协同效应提供机制解释。
15210编辑于 2026-02-27KRAS G12D突变靶向治疗的挑战与PROTAC技术新策略
二、靶向KRASG12D的传统策略与固有挑战尽管针对KRASG12C突变体的共价抑制剂已成功上市，证明了KRAS的"不可成药性"并非绝对，但KRASG12D的靶向药物开发仍面临多重严峻挑战：1.缺乏共价结合位点 3.生化特性差异：与G12C突变体相比，G12D突变导致GTP水解速率进一步降低，使得蛋白质更倾向于处于持续激活的GTP结合状态，减少了其处于可被某些抑制剂靶向的非活性构象的时间窗口。 其一端设计与突变型KRASG12D蛋白特异性结合，另一端则高效招募E3泛素连接酶CRL4CRBN（其底物受体为CRBN）。 2.相较于传统抑制剂的潜在优势-颠覆作用模式：不依赖于抑制KRAS的GTP酶活性或竞争性占据其GTP结合位点，而是通过直接清除致癌蛋白本身，从根源上消除其功能。 3.研发与应用价值利用KRAS[G12D]/CRBNPROTAC试剂盒，研究人员能够在细胞及临床前模型中：-直接验证诱导KRASG12D蛋白降解的可行性、效率及动力学特征。
23810编辑于 2026-01-23- 来自专栏生命科学
新型靶向RAS突变的共价抑制剂 | MedChemExpress
该基因家族有三个成员，分别是 HRAS，KRAS，NRAS。研究表明20-30%的肿瘤患者都存在着 RAS 的突变，其中 KRAS 的突变占了85%，NRAS 和 HRAS 分别占12%和3%。 研究人员在已报道的 ARS-853（图2）的基础上进行基于结构的药物设计，最后找到了以喹唑啉为母核的一系列化合物与 KRAS 有较高的共价结合活性，并且具有较好的类药性（图3）。 M君有话说：本研究的关键意义在于发现了一个特异靶向 KRAS-G12C 突变体的抑制剂 ARS-1620，其在多个 KRAS-G12C 肿瘤模型中均具有良好的疗效，这将给靶向抑制 KRAS的药物开发带来新的启发 >>>>相关产品K-Ras-IN-1K-Ras-IN-1是一种Kras抑制剂。Oncrasin-1Oncrasin-1是高效的抗癌抑制剂，能低浓度下杀死各种Kras突变型人肺癌细胞。 ARS-853ARS-853是一种选择性的Kras-G12C抑制剂，IC50值约为2.5 μM。
61030编辑于 2023-02-07 - 来自专栏生命科学
同时阻断 ERK 和自噬过程的药物抑制剂组合有望治疗 PDAC | MedChemExpress
与此同时，还发现使用 RAS 抑制剂 ARS-1620 治疗 KRAS g12c 突变的 MIA PaCa-2 细胞，可导致自噬通量的类似增加。 随后，研究人员通过免疫印迹等实验，证明 KRAS 的抑制会增加 KRAS 突变型 PDAC 细胞系中的自噬通量，表现为自噬体形成、溶酶体融合和自噬体相关 LC3B-II 的增加（如 Figure 1.所示 研究人员发现，在做检测的 8 个人源 PDAC 细胞中，所有细胞均能稳定的表达 mCherry-EGFP-LC3B 自噬载体，并在 ERK 抑制剂（SCH772984）使用的短期（24 小时）内，可刺激细胞在自噬方面出现 3-30 倍的增长。 为了证实自噬通量的增加，研究人员观察到在 ERK 抑制剂（SCH772984）处理细胞中 LC3B-II 和 LC3B-I 的比例相较于对照组，无论是在基础情况下，还是在 bafilomycin A1
47540编辑于 2023-02-21 - 来自专栏智药邦
史上最全Kras G12C专利分析来袭，涉及安进、礼来等各大药企，你猜修饰了哪里
对中国来说，由于患者群体相对小众，KRAS抑制剂的潜在市场并不大。然而据相关资料显示，国内已公开KRAS-G12C抑制剂专利的药企超过20家，竞争异常激烈，专利撞车的现象越发严重。 基于此，我们梳理了近年来全球各大药企相关KRAS-G12C抑制剂公开专利，筛选出25篇典型专利、近6万个化学结构式和相关活性数据。 最后，通过对安进公司KRAS抑制剂专利进行汇总分析，并对国内一些新药研发公司的重点专利进行研究之后，我们整理出了这份2022年最新KRAS-G12C抑制剂全球药企专利研究报告。 安进公司KRAS-G12C抑制剂专利汇总分析：重点品种AMG510介绍、PCT专利筛选分析、代表性专利重点分析 2. 1.1 重点品种介绍 安进公司研发的KRAS抑制剂，代号AMG510，通用名Sotorasib，2021年5月获美国FDA批准上市，是全世界第一款治疗KRAS基因突变癌症的靶向药，打破了KRAS为不可成药靶点的业界共识
58520编辑于 2022-04-13 KRAS G12V突变型非小细胞肺癌的分子特征与临床研究进展
然而，一旦KRAS基因发生突变，GAP介导的GTP水解过程受阻，导致KRAS蛋白长期处于GTP结合的活化构象，持续激活下游MAPK、PI3K等信号通路，进而引发细胞异常增殖、侵袭和转移，推动肿瘤的恶性进展 三、KRASG12V靶向治疗的研究进展与挑战长期以来，KRAS突变被视为"不可成药"靶点，主要原因在于其蛋白结构缺乏理想的药物结合口袋，且对GTP具有极高的亲和力，使得开发竞争性小分子抑制剂面临巨大挑战 近年来，针对KRASG12C突变中引入的半胱氨酸残基设计的共价抑制剂取得了突破性进展，为KRAS靶向治疗开辟了新路径。 尽管G12C抑制剂不能直接作用于G12V突变，但其研发策略为其他KRAS突变亚型的药物开发提供了重要的理论依据和技术借鉴。 目前，针对KRASG12V的特异性抑制剂仍处于早期研发阶段，部分候选分子已在临床前模型中展现出抑制肿瘤生长的潜力。与此同时，免疫治疗在KRAS突变型NSCLC中的应用也受到广泛关注。
20610编辑于 2026-02-27- 来自专栏生命科学
AACR 复盘 | 指路癌症药物研发新方向
KRAS "一夜成名”KRAS 突变是最常见的致癌驱动因子之一，一直被认为是 “不可成药” 靶点，直到2021 年 FDA 加速批准安进研发的 KRASG12C 抑制剂 Lumakras (Sotorasib 毫无疑问，KRAS 是本次 年会中是最受关注的靶点之一。Kras 抑制剂 “一夜成名” 之后，引得多家医药巨头公司下场研发，然而 KRAS 的耐药性与高副作用，是亟待解决的难题。 本次大会中多家医药公司带来的相关疗法从提高KRASG12C安全性、有效性入手，推动了 KRAS 抑制剂用于不同突变体、不同类型疾病的宽度，有望深入解决初代 KRAS 疗法的局限性，解答 KRAS 如何更好成药的疑问 值得一提的是，首个英矽智能 AI 药物平台发现的小分子抑制剂 ISM001-055 已于 2022 年 3 月获批临床，用于治疗特发性肺纤维化，是AI制药领域的里程碑进展[19]。 相关产品SotorasibSotorasib (AMG-510) 是一种有效的，口服生物可利用的，选择性的 KRAS G12C 共价抑制剂。
27810编辑于 2024-05-20 中国泛癌种KRAS G12C突变流行病学特征及蛋白降解靶向治疗新策略
这一困境在针对特定突变体KRASG12C的共价抑制剂（如AMG510、MRTX849等）取得突破后得以改变，标志着靶向KRAS治疗进入新纪元。 KRASG12C突变（第12位甘氨酸被半胱氨酸取代）占所有KRAS突变的约12%，为设计选择性抑制剂提供了结构基础。明确该突变在中国人群中的流行病学特征，对于精准医疗策略的制定至关重要。 2.相较于抑制剂的优势-作用模式根本不同：传统抑制剂旨在阻断KRASG12C的活性，而PROTAC旨在彻底清除该突变蛋白，可能更彻底地终止其所有致癌信号功能。 3.研发应用价值利用KRAS[G12C]/CRBNPROTAC试剂盒，研究人员能够在细胞及临床前模型中直接验证降解KRASG12C蛋白的可行性、效率及其对下游信号通路（如MAPK/ERK）、癌细胞活力与增殖的影响 以PROTAC技术为代表的蛋白降解策略，特别是以CRBNE3连接酶为招募系统的工具如KRAS[G12C]/CRBNPROTAC试剂盒，正开辟一条超越传统抑制的创新研发路径。
25110编辑于 2026-01-22KRAS G12D靶点的研究进展与临床意义
KRAS处于信号通路的中枢位置，接收上游多种生长因子受体的信号，并激活下游多条信号通路，如MAPK和PI3K通路，从而促进细胞的增殖、迁移和转移，最终推动肿瘤的恶性进展。 近年来，针对KRASG12C突变亚型中引入的半胱氨酸残基设计的共价抑制剂取得突破，开启了KRAS靶向治疗的新阶段。 目前，全球范围内多个研究机构正在推进KRASG12D小分子抑制剂的研发，尽管大多数项目仍处于临床前阶段。近年来，已有部分候选药物进入临床研究阶段。 例如，某些选择性KRASG12D抑制剂已完成临床前验证，计划进入临床试验；另有一些靶向KRASG12D的降解剂已启动I期临床研究，针对携带该突变的晚期实体瘤患者进行评估。 KRASG12D&cRAFBinding试剂盒为此类研究提供了标准化的检测工具，可用于评估小分子抑制剂对KRASG12D与cRAF相互作用的干扰效果。
32110编辑于 2026-02-27AbMole小讲堂丨MRTX1133：突破KRASG12D“不可成药”困境的变构抑制剂
MRTX1133（AbMole，M10593）是第一款非共价、强效和选择性KRASG12D突变体抑制剂。 一、MRTX1133的作用机理KRAS基因突变是肿瘤中最常见的突变之一，其中KRAS G12D是最常见的亚型，占KRAS突变肿瘤中的30%左右，在胰腺导管腺癌（PDAC）的KRAS突变中占比则高达40% 这一情况直到KRAS的变构抑制剂出现才得以改善，其中最先取得突破的是KRAS G12C，该靶点的经典抑制剂包括Sotorasib（AMG510，AbMole，M9356）和Adagrasib（MRTX849 此外，MRTX1133在25种不同的KRASG12D突变模型中，以30 mg/kg每日两次的给药方案在荷瘤小鼠模型中实现了显著的肿瘤抑制效率[3]。 signaling and regression of KRASG12D-mutant tumors, (2022).[3] Jill Hallin, Vickie Bowcut, Andrew Calinisan
50110编辑于 2025-11-14- 来自专栏生命科学
攻克 "不可成药" 研发策略有哪些？ ｜ MedChemExpress (MCE)
KRAS 蛋白是一种无特征的、近球形的结构，没有明显的结合位点，很难合成能有效靶向和抑制其活性的化合物，且与内源性配体具有极高的结合活性，这也使得它不能像蛋白激酶抑制剂那样产生有效的竞争。 共价药物的开发推动了 KRAS 药物的发现。目前多款针对 KRAS 的共价抑制剂已经被开发进入临床应用及研究，从而实现了 KRAS 从“不可成药”到“可成药”靶点的逆袭[4]。 表 2. 部分上市或临床研究中 KRAS 共价抑制剂。 Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2016;56:23-40.[3] Zhang G,et al. Prog Biophys Mol Biol. 2014 Nov-Dec;116(2-3):165-73.[6] Hu B,et al.
38200编辑于 2024-05-16 基因组文献分享--KEAP1和STK11LKB1基因变异增强KRAS突变型非小细胞肺癌对ATR抑制的敏感性
KEAP1功能缺失突变是KRAS突变型LUAD患者免疫检查点抑制剂（ICB）耐药的独立驱动因素，且与新型KRASG12C抑制剂sotorasib的临床应答率降低相关。 结果2、LKB1和/或KEAP1缺失增强ATR抑制剂的体内抗肿瘤活性动物模型验证为探究LKB1/KEAP1缺陷肿瘤对ATR抑制剂（ATRi）的敏感性是否在体内外一致，在KRAS突变型同源小鼠模型和患者来源异种移植模型 （L型）无响应，证实KRAS突变是敏感性的协同因素。 分析结论LKB1和/或KEAP1缺失通过破坏DNA损伤应答（DDR）通路，显著增强肿瘤对ATR抑制剂的敏感性，且这一效应在KRAS突变背景下更为突出。 结果3、LKB1与KEAP1缺失调控肺腺癌临床前模型及患者肿瘤中ATR依赖性DNA损伤应答为探究LKB1/KEAP1缺失对DDR通路的调控机制，在13株STK11/LKB1和/或KEAP1突变/野生型（
39710编辑于 2025-07-18- 来自专栏生命科学
类器官、单细胞分析技术、MAPK信号通路 | MedChemExpress
类器官 (Organoids) 技术：类器官是细胞衍生的体外 3D 器官模型，可在模拟内源性细胞组织和器官结构的环境中研究生物学过程，例如细胞行为、组织修复以及对药物或突变的反应。 重要的是，3D 体外模型保留了体内肿瘤的组织病理学特征，包括患者特异性药物反应。类器官是一项重大技术突破，在药物筛选、疾病建模、基因编辑和移植方向的应用都表现出巨大的潜力。 而KRAS 或BRAF突变 CRC 肿瘤中， EGFR 传导的信号和 KRAS和BRAF突变两者诱导的 ERK 活化动力学仍有疑问，例如两者谁起核心作用，为了探究这个问题，Hugo J. G. 尽管下游存在突变的 KRAS，低浓度的 pan-HER 抑制剂阿法替尼 (Afatinib) 处理仍能立即并大幅度抑制 ERK 活性的波动，pan-HER 抑制剂(Lapatinib、Dacometinib Dev Cell. 2016 Sep 26;38(6):590-600. 3.
65020编辑于 2023-03-06 - 来自专栏生命科学
抑制剂以及抗体偶联物在免疫检查点中的作用 | MedChemExpress
靶点知多少 EGFR (表皮生长因子受体)：EGFR 在结合特异性配体后，受体 TK 活性激活，导致 EGFR 细胞内结构域自磷酸化，从而触发下游信号级联转导，包括 Ras/Raf/MAPK、PI3K KRAS：KRAS 是酪氨酸激酶受体 (包括 EGFR) 下游的信号转导因子。 突变的 KRAS 可以在没有 EGFR 信号传导的情况下，自动激活 Raf/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR 和 RalGEF/Ral 途径，使恶性肿瘤进一步发展。 一直以来，KRAS 难成药都是个问题，但在 2013 年，KRASG12C突变体靶向口袋被报道后，2019 年 KRASG12C抑制剂 AMG 510 被报道，从此，KRAS 的研究势头一路猛涨。 ■ 患者来源的类器官指向新的研究途径 类器官是细胞衍生的体外 3D 器官模型，可在模拟内源性细胞组织和器官结构的环境中研究生物学过程，例如细胞行为、组织修复以及对药物或突变的反应。
52920编辑于 2023-03-06
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