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Cancer Cell | 癌症治疗中KRAS抑制剂的新兴格局
右侧的堆叠条形图描述了每种癌症类型中携带KRAS、NRAS或HRAS突变的美国预估年度患者数。饼图总结了每种癌症类型内部不同RAS亚型突变所占的比例。详细分析方法见补充材料（文档S1）。 图2. 分析排除了先前接受过KRAS G12C抑制剂治疗的患者。气泡大小对应患者数量。（B）对KRAS G12C "关闭"状态抑制剂的耐药机制。 上游受体酪氨酸激酶（如EGFR, ERBB2, FGFR, c-MET）通过扩增、突变、融合或过表达而激活，可恢复RAS通路信号传导。 下游改变包括BRAF（如V600E）、MAP2K1或PIK3CA的激活突变，以及TP53缺失、MYC扩增或KEAP1共突变。 新兴KRAS抑制剂的分类与作用机制.（A）KRAS抑制剂的分类及其活性谱（突变选择性 vs. 亚型选择性 vs. 泛RAS）。 示意图根据靶点选择性对RAS抑制剂进行分类。
33110编辑于 2026-02-04知识扩展--癌症治疗领域KRAS抑制剂新格局
耐药机制：肿瘤可通过多种途径对KRASG12C抑制剂产生耐药，包括：获得性KRAS二次突变（如G12D/R/V，G13D，Y96C等）。上游信号再激活（如RTK、SHP2激活）。 联合疗法（核心发展方向）：垂直联合：与上游（SHP2i、SOS1i）或下游（RAF、MEK、ERKi）靶点抑制剂联用，以更完全地抑制MAPK通路，预防或克服耐药。 未来策略： 研究的重点正转向多种联合策略以增强疗效和持久性，包括与 RAS/MAPK 通路上游（SHP2, SOS1 抑制剂）或下游（MEK, ERK 抑制剂）靶点、PI3K/AKT 通路抑制剂或 CDK4 针对RTK的双/多功能抗体及SOS1、SHP2抑制剂是前景广阔的联合策略。 垂直通路抑制： 联合上游（SHP2, SOS1抑制剂）或下游（MEK, ERK抑制剂）靶点，阻断旁路再激活。
29020编辑于 2026-02-02- 来自专栏DrugOne
. | 利用量子-经典混合模型，设计新型KRAS抑制剂
混合模型训练和分子生成过程 在这项研究中，为了生成潜在新型KRAS抑制剂，研究人员提出了一种由量子变分生成模型（QCBM）和长短期记忆网络（LSTM）相结合的量子-经典混合框架模型，将量子计算与经典计算方法结合起来设计新分子 他们首先利用一个包含110万种分子的定制数据集对混合模型进行训练，其中包括650种从文献中获得的先前经实验验证可阻断KRAS的分子，使用 STONED-SELFIES 算法参考现有KRAS抑制剂生成85 除了野生型KRAS以外，ISM061-018-2同时对另外五种常见突变型KRAS以及野生型HRAS、NRAS展示出了剂量依赖的抑制活性，这一结果展示了其作为具有全新结构的泛RAS抑制剂的潜力。 文章中还展示了另一个具有泛Ras抑制剂潜力的化合物，即ISM061-022，该化合物相对于ISM061-018-2，展示出对特定突变型KRAS（G12R和Q61H）增强的抑制活性。 研究小组还计划利用混合模型进一步对两款KRAS的苗头化合物展开进一步的优化设计，旨在动物模型中进一步验证具有前景的新型KRAS抑制剂。
28200编辑于 2025-02-03 - 来自专栏生命科学
KRAS 已逆袭！- MedChemExpress
约有 30% 的人类癌症携带 RAS 突变，KRAS 更是 RAS 突变中最常见的突变亚型[1][2]，KRAS 突变以单碱基错义突变为主，其中 80% 以上是第 12 号 (G12) 氨基酸残基发生突变 除小分子抑制剂，靶向 KRAS 的 PROTAC 的相关研究也在进行中，今年 2 月，Eur J Med Chem 期刊报道了可逆共价 KRASG12C PROTAC YF135，YF135 通过 E3 总结：随着 Sotorasib 获得 FDA 的批准，KRAS 抑制剂开发的曙光已经显现，KRAS 抑制剂实现了从无到有的突破。 LC-2 LC-2 是首创的基于 von Hippel-Lindau 的内源性 KRAS G12C 的 PROTAC 降解剂。 ARS-853 ARS-853 是选择性，共价的 KRAS G12C 抑制剂。 RM-018 RM-018 是一种 KRAS G12C 活性状态的抑制剂。
78840编辑于 2023-01-03 CosMx文献分享--结直肠癌中KRAS抑制剂并发性遗传与非遗传耐药机制
潜在治疗策略：识别出 TBK1 作为靶点，联合KRAS抑制剂与TBK1抑制剂，有望阻断早期炎症适应阶段，增强治疗反应。 结果1、结直肠癌（CRC）对KRAS抑制剂产生遗传与非遗传适应性从12名接受KRAS612C抑制剂联合EGFR抑制剂治疗的CRC患者中，前瞻性收集了治疗前（11例）、治疗中（第7-21天，11例）和耐药后 但CellChat配体-受体分析显示：免疫细胞与癌细胞之间的直接信号交互较弱（仅在治疗中发现T细胞通过TGFB2-TGFBR2向癌细胞发送信号，而该通路已知与肠道癌细胞耐药相关）。 结果4、TBK1抑制剂能够阻断KRAS抑制剂治疗后早期的炎症重编程，并与KRAS抑制剂协同抑制肿瘤生长。已知炎症程序在癌细胞接受靶向或细胞毒性治疗的初始反应阶段被激活。 TBK1抑制增强KRAS抑制剂疗效在多种模型中验证：小鼠AKP-G12C和AKP-G12D类器官第二例人KRAS⁶¹²C突变CRC类器官HCT116细胞均显示：TBK1抑制剂单药效果微弱，但与KRAS抑制剂联合显著抑制增殖
7420编辑于 2026-06-02第14篇HD文章--联合使用CD47和免疫检查点抑制剂抑制KRAS，可克服KRAS联合免疫检查点抑制剂疗法的内在耐药性
在三联疗法中，将KRAS G12C抑制剂与抗CD47抗体及免疫检查点抑制剂联用，在对KRAS G12C抑制剂联合免疫检查点抑制剂双重治疗耐药的同源小鼠模型中实现了长期生存。 结果2、FOXA1结合到CD47的超级增强子区域并调节其表达KRAS抑制诱导免疫逃逸耐药机制： 使用索托拉西布等KRAS抑制剂后，敏感型癌细胞会上调CD47和CD24这两种抗吞噬蛋白的表达。 分子机制：FOXA1和GRHL2的调控作用CD47的调控： KRAS抑制后，转录因子FOXA1表达上调，并结合到CD47基因的超增强子区域，从而启动CD47的转录。 CD24的调控： KRAS抑制后，转录因子GRHL2与CD24的启动子区域结合增强，进而上调CD24的表达。 通过基因敲低/敲除FOXA1或GRHL2，可以阻断KRAS抑制所诱导的相应蛋白上调，证实了这两个转录因子在这一过程中的关键作用。
29120编辑于 2026-02-26KRAS G12CcRAF结合检测：靶向药物筛选与机制研究新工具
因此，KRASG12C与cRAF的蛋白-蛋白相互作用是突变型KRAS驱动致癌信号的核心环节，也是评价KRASG12C靶向药物（特别是共价抑制剂）作用机制的关键功能指标。 2.核心应用场景：-化合物筛选与评价：可用于高通量筛选阻断KRASG12C/cRAF相互作用的小分子化合物库，通过测定半数抑制浓度（IC50）定量评价候选分子的抑制效力，为苗头化合物发现与先导化合物优化提供关键数据 四、试剂盒在靶向治疗研究中的转化意义KRASG12C共价抑制剂的成功开发（如sotorasib、adagrasib的临床批准）验证了直接靶向KRAS突变体的可行性，但耐药性问题及新抑制剂的持续优化仍是研究热点 2.耐药机制研究：对于已对现有KRASG12C抑制剂产生耐药的患者样本，可利用该体系评价其KRAS-cRAF结合是否因二次突变而恢复，揭示耐药分子机制。 3.联合治疗策略探索：在评价KRAS抑制剂与MEK抑制剂、SHP2抑制剂等联合方案时，该试剂盒可用于确认上游靶点是否被有效抑制，为协同效应提供机制解释。
15210编辑于 2026-02-27KRAS G12D突变靶向治疗的挑战与PROTAC技术新策略
一、KRASG12D突变的临床重要性KRAS基因是人类癌症中突变频率最高的原癌基因之一。 在RAS基因家族（KRAS、NRAS、HRAS）中，KRAS突变约占85%，其编码蛋白作为关键的分子开关，通过GDP/GTP结合状态转换调控下游信号通路，驱动肿瘤发生。 二、靶向KRASG12D的传统策略与固有挑战尽管针对KRASG12C突变体的共价抑制剂已成功上市，证明了KRAS的"不可成药性"并非绝对，但KRASG12D的靶向药物开发仍面临多重严峻挑战：1.缺乏共价结合位点 2.蛋白结构特性限制：KRAS蛋白表面相对平滑，传统上缺乏适合高亲和力小分子结合的"深口袋"。 2.相较于传统抑制剂的潜在优势-颠覆作用模式：不依赖于抑制KRAS的GTP酶活性或竞争性占据其GTP结合位点，而是通过直接清除致癌蛋白本身，从根源上消除其功能。
23810编辑于 2026-01-23- 来自专栏生命科学
新型靶向RAS突变的共价抑制剂 | MedChemExpress
研究人员在已报道的 ARS-853（图2）的基础上进行基于结构的药物设计，最后找到了以喹唑啉为母核的一系列化合物与 KRAS 有较高的共价结合活性，并且具有较好的类药性（图3）。 M君有话说：本研究的关键意义在于发现了一个特异靶向 KRAS-G12C 突变体的抑制剂 ARS-1620，其在多个 KRAS-G12C 肿瘤模型中均具有良好的疗效，这将给靶向抑制 KRAS的药物开发带来新的启发 Cancer Discov. 2016, 6 (3): 316-329.[2] Matthew R Janes, et al. >>>>相关产品K-Ras-IN-1K-Ras-IN-1是一种Kras抑制剂。Oncrasin-1Oncrasin-1是高效的抗癌抑制剂，能低浓度下杀死各种Kras突变型人肺癌细胞。 ARS-853ARS-853是一种选择性的Kras-G12C抑制剂，IC50值约为2.5 μM。
61030编辑于 2023-02-07 - 来自专栏生命科学
同时阻断 ERK 和自噬过程的药物抑制剂组合有望治疗 PDAC | MedChemExpress
研究人员使用之前已验证过的 siRNA 寡核苷酸链 23 进行急性 KRAS 的抑制，发现其可在 7 个 KRAS 突变的人类 PDAC 细胞系中的 6 个增加2~10 倍的自噬通量。 与此同时，还发现使用 RAS 抑制剂 ARS-1620 治疗 KRAS g12c 突变的 MIA PaCa-2 细胞，可导致自噬通量的类似增加。 2.所示）。 鉴于目前临床上还没有特异性的自噬抑制剂，但羟氯喹作为溶酶体酸化的一种间接自噬抑制剂，经常被使用。 因此得出结论， 协同抑制 ERK1/ERK2和自噬与单独抑制 ERK 对 PDAC 的抑制作用会更加明显（如 Figure 6. 所示）。
47540编辑于 2023-02-21 - 来自专栏智药邦
史上最全Kras G12C专利分析来袭，涉及安进、礼来等各大药企，你猜修饰了哪里
对中国来说，由于患者群体相对小众，KRAS抑制剂的潜在市场并不大。然而据相关资料显示，国内已公开KRAS-G12C抑制剂专利的药企超过20家，竞争异常激烈，专利撞车的现象越发严重。 最后，通过对安进公司KRAS抑制剂专利进行汇总分析，并对国内一些新药研发公司的重点专利进行研究之后，我们整理出了这份2022年最新KRAS-G12C抑制剂全球药企专利研究报告。 报告内容亮点 KRAS-G12C抑制剂全球药企专利研究报告是由来自北大、清华、中科院等知名高校硕博生组成的Stone MIND®产品运营团队撰写推出，全文共分为2大版块内容，分别为： 1. 安进公司KRAS-G12C抑制剂专利汇总分析：重点品种AMG510介绍、PCT专利筛选分析、代表性专利重点分析 2. 图1.1.1 AMG510化学结构 1.1 相关专利 安进公司对于KRAS抑制剂的布局，现已有十余篇专利，其小分子结构的母核专利如下：美国专利US2018177767（授权号US10532042 (B2
58520编辑于 2022-04-13 - 来自专栏生命科学
AACR 复盘 | 指路癌症药物研发新方向
KRAS "一夜成名”KRAS 突变是最常见的致癌驱动因子之一，一直被认为是 “不可成药” 靶点，直到2021 年 FDA 加速批准安进研发的 KRASG12C 抑制剂 Lumakras (Sotorasib 毫无疑问，KRAS 是本次 年会中是最受关注的靶点之一。Kras 抑制剂 “一夜成名” 之后，引得多家医药巨头公司下场研发，然而 KRAS 的耐药性与高副作用，是亟待解决的难题。 本次大会中多家医药公司带来的相关疗法从提高KRASG12C安全性、有效性入手，推动了 KRAS 抑制剂用于不同突变体、不同类型疾病的宽度，有望深入解决初代 KRAS 疗法的局限性，解答 KRAS 如何更好成药的疑问 表 2. 相关产品SotorasibSotorasib (AMG-510) 是一种有效的，口服生物可利用的，选择性的 KRAS G12C 共价抑制剂。
27810编辑于 2024-05-20 中国泛癌种KRAS G12C突变流行病学特征及蛋白降解靶向治疗新策略
这一困境在针对特定突变体KRASG12C的共价抑制剂（如AMG510、MRTX849等）取得突破后得以改变，标志着靶向KRAS治疗进入新纪元。 KRASG12C突变（第12位甘氨酸被半胱氨酸取代）占所有KRAS突变的约12%，为设计选择性抑制剂提供了结构基础。明确该突变在中国人群中的流行病学特征，对于精准医疗策略的制定至关重要。 2.瘤种特异性分布：KRASG12C突变呈现出显著的瘤种差异性。其在非小细胞肺癌（尤其是肺腺癌）中的突变率最高（4.3%），其次为结直肠癌（2.5%）和胆道癌（2.3%）。 2.相较于抑制剂的优势-作用模式根本不同：传统抑制剂旨在阻断KRASG12C的活性，而PROTAC旨在彻底清除该突变蛋白，可能更彻底地终止其所有致癌信号功能。 随着小分子抑制剂的成功，该靶点已彻底告别"不可成药"的历史。然而，治疗格局仍在快速演进。
25110编辑于 2026-01-22KRAS G12V突变型非小细胞肺癌的分子特征与临床研究进展
三、KRASG12V靶向治疗的研究进展与挑战长期以来，KRAS突变被视为"不可成药"靶点，主要原因在于其蛋白结构缺乏理想的药物结合口袋，且对GTP具有极高的亲和力，使得开发竞争性小分子抑制剂面临巨大挑战 近年来，针对KRASG12C突变中引入的半胱氨酸残基设计的共价抑制剂取得了突破性进展，为KRAS靶向治疗开辟了新路径。 尽管G12C抑制剂不能直接作用于G12V突变，但其研发策略为其他KRAS突变亚型的药物开发提供了重要的理论依据和技术借鉴。 目前，针对KRASG12V的特异性抑制剂仍处于早期研发阶段，部分候选分子已在临床前模型中展现出抑制肿瘤生长的潜力。与此同时，免疫治疗在KRAS突变型NSCLC中的应用也受到广泛关注。 由于G12V突变型肿瘤普遍具有较高的TMB，理论上对免疫检查点抑制剂更为敏感，可能获得更好的临床获益。
20610编辑于 2026-02-27基因组文献分享--KEAP1和STK11LKB1基因变异增强KRAS突变型非小细胞肺癌对ATR抑制的敏感性
KEAP1功能缺失突变是KRAS突变型LUAD患者免疫检查点抑制剂（ICB）耐药的独立驱动因素，且与新型KRASG12C抑制剂sotorasib的临床应答率降低相关。 LKB1缺失可激活KEAP1-NRF2通路，二者协同改变代谢并诱导治疗耐受。LKB1缺失与KEAP1-NRF2通路失调共同增强对ATR抑制剂的敏感性。 结果2、LKB1和/或KEAP1缺失增强ATR抑制剂的体内抗肿瘤活性动物模型验证为探究LKB1/KEAP1缺陷肿瘤对ATR抑制剂（ATRi）的敏感性是否在体内外一致，在KRAS突变型同源小鼠模型和患者来源异种移植模型 分析结论LKB1和/或KEAP1缺失通过破坏DNA损伤应答（DDR）通路，显著增强肿瘤对ATR抑制剂的敏感性，且这一效应在KRAS突变背景下更为突出。 ATR抑制可能通过调节KEAP1-NRF2通路逆转免疫抑制微环境，克服KLK（KRAS/LKB1/KEAP1三突变）肿瘤的免疫治疗耐药。
39710编辑于 2025-07-18KRAS G12D靶点的研究进展与临床意义
KRAS蛋白的功能状态受其结合核苷酸类型的调控：当与GDP结合时，KRAS处于失活状态；与GTP结合时则被激活。 近年来，针对KRASG12C突变亚型中引入的半胱氨酸残基设计的共价抑制剂取得突破，开启了KRAS靶向治疗的新阶段。 目前，全球范围内多个研究机构正在推进KRASG12D小分子抑制剂的研发，尽管大多数项目仍处于临床前阶段。近年来，已有部分候选药物进入临床研究阶段。 例如，某些选择性KRASG12D抑制剂已完成临床前验证，计划进入临床试验；另有一些靶向KRASG12D的降解剂已启动I期临床研究，针对携带该突变的晚期实体瘤患者进行评估。 KRASG12D&cRAFBinding试剂盒为此类研究提供了标准化的检测工具，可用于评估小分子抑制剂对KRASG12D与cRAF相互作用的干扰效果。
32110编辑于 2026-02-27AbMole小讲堂丨MRTX1133：突破KRASG12D“不可成药”困境的变构抑制剂
MRTX1133（AbMole，M10593）是第一款非共价、强效和选择性KRASG12D突变体抑制剂。 一、MRTX1133的作用机理KRAS基因突变是肿瘤中最常见的突变之一，其中KRAS G12D是最常见的亚型，占KRAS突变肿瘤中的30%左右，在胰腺导管腺癌（PDAC）的KRAS突变中占比则高达40% 这一情况直到KRAS的变构抑制剂出现才得以改善，其中最先取得突破的是KRAS G12C，该靶点的经典抑制剂包括Sotorasib（AMG510，AbMole，M9356）和Adagrasib（MRTX849 并且MRTX1133对KRASG12D的亲和力较高，其IC50值为2 nM[1]。图 1. 研究数据显示，MRTX1133对表达KRASG12D的肿瘤细胞的IC50范围多为1.5-50 nM[2]，对胰腺癌细胞系（AsPc-1）和胃癌细胞系（AGS）的半数抑制浓度（IC50）分别为1.4 nM
50110编辑于 2025-11-14- 来自专栏生命科学
攻克 "不可成药" 研发策略有哪些？ ｜ MedChemExpress (MCE)
当代癌症药物分子靶点的示意图[2]。 目前针对“不可成药靶点”常用的药物开发方法包括双功能分子、共价抑制剂、变构抑制剂、PPI 药物、基因治疗等，并取得了一定的临床成果。 KRAS 蛋白是一种无特征的、近球形的结构，没有明显的结合位点，很难合成能有效靶向和抑制其活性的化合物，且与内源性配体具有极高的结合活性，这也使得它不能像蛋白激酶抑制剂那样产生有效的竞争。 共价药物的开发推动了 KRAS 药物的发现。目前多款针对 KRAS 的共价抑制剂已经被开发进入临床应用及研究，从而实现了 KRAS 从“不可成药”到“可成药”靶点的逆袭[4]。 表 2. 部分上市或临床研究中 KRAS 共价抑制剂。 Prog Biophys Mol Biol. 2014 Nov-Dec;116(2-3):165-73.[6] Hu B,et al.
38200编辑于 2024-05-16 - 来自专栏生命科学
类器官、单细胞分析技术、MAPK信号通路 | MedChemExpress
尽管下游存在突变的 KRAS，低浓度的 pan-HER 抑制剂阿法替尼 (Afatinib) 处理仍能立即并大幅度抑制 ERK 活性的波动，pan-HER 抑制剂(Lapatinib、Dacometinib ) 以及 EGFR 特异性抑制剂 (Gefitinib、Erlotinib、Cetuximab) 同样抑制了 ERK 活性波动，而 HER2 特异性抑制剂 CP-724714 则没有。 Erlotinib 直接作用的 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂，对人 EGFR 的 IC50 为 2 nM。Erlotinib 可降低完整肿瘤细胞的 EGFR 自磷酸化，IC50 为 20 nM。 PD98059 与 MEK 的无活性形式结合，从而阻止上游激酶激活 MEK1 和 MEK2 ； 能有效抑制 ERK1/2 信号。 Ravoxertinib 具有口服活性的 ERK 激酶抑制剂，抑制 ERK1 和 ERK2 的 IC50 分别为 6.1 nM 和 3.1 nM。
65020编辑于 2023-03-06 - 来自专栏生命科学
抑制剂以及抗体偶联物在免疫检查点中的作用 | MedChemExpress
KRAS：KRAS 是酪氨酸激酶受体 (包括 EGFR) 下游的信号转导因子。 一直以来，KRAS 难成药都是个问题，但在 2013 年，KRASG12C突变体靶向口袋被报道后，2019 年 KRASG12C抑制剂 AMG 510 被报道，从此，KRAS 的研究势头一路猛涨。 SHP2 抑制剂，使获得性基因组突变、扩增和重排具有靶向治疗的可能。 Trastuzumab deruxtecan 抗人表皮生长因子受体 2 (HER2) 抗体-药物偶联物 (ADC)；由人源化抗 HER2 抗体，酶促裂解的肽接头和拓扑异构酶 I 抑制剂组成；可用于 HER2 AACR ANNUAL MEETING 2021. 2. Liu P, et al. Targeting the untargetable KRAS in cancertherapy.
52920编辑于 2023-03-06
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