从机制上简单来说,铁死亡是细胞膜上铁依赖性的高表达的不饱和脂肪酸,发生脂质过氧化,诱导的细胞死亡。 近年来,铁死亡相关研究是如火如荼,前途一片光明。 在这篇高分综述中,关于铁死亡,作者提出了几个观点: 1、铁死亡 (Ferroptosis) 是一种调节性的细胞死亡,依赖于铁介导的氧化损伤。 铁死亡的研究策略 上文介绍了铁死亡的基本途径。铁死亡有哪些研究策略呢? 以上数据表明能量应激部分通过 AMPK 抑制了铁死亡。 3、AMPK 失活使癌细胞对铁死亡敏感 AMPK 在高基础 AMPK 磷酸化水平的癌细胞系中是否会促进铁死亡抗性? 铁死亡化合物库 收集了 500+ 种文献报道的具有诱导或抑制铁死亡相关的化合物及与铁死亡密切相关的靶点对应的化合物,可以用于铁死亡机制及相关疾病的研究。
然而,先进的多学科治疗并不能挽救高危乳腺癌转移的死亡率。铁死亡是一种新发现的与癌症治疗相关的调节细胞死亡的形式,特别是在根除对传统疗法有抵抗力的侵袭性恶性肿瘤方面。 背景介绍 铁死亡在最近两年已然成为热点,今天小编为大家带来的这篇文章,作者通过铁死亡相关基因识别乳腺癌预后基因特征,文章发表在《Frontiers in Cell and Developmental Biology 从 FerrDb 网站获得了 259 个与铁死亡相关的基因。 结果解析 01 技术路线 本研究技术路线如图1所示。 图 1 02 TCGA中与预后铁死亡相关的DEGs的识别 本研究首先在 TCGA 队列中鉴定了预后铁死亡相关的 DEGs,结果显示大多数铁死亡相关基因在乳腺癌肿瘤组织和邻近的非肿瘤组织之间差异表达,包括 图 7 小编总结 本研究探索了乳腺癌组织中总共 259 个明确定义的铁死亡相关基因及其与 OS 的相关性。外部队列构建并验证了一种新的 11 基因铁死亡相关预后模型。
铁死亡的的本质是谷胱甘肽的耗竭,谷胱甘肽过氧化物酶(GPX4)活性下降,脂质氧化物不能通过GPX4催化的谷胱甘肽还原酶反应代谢,之后二价的铁离子氧化脂质产生活性氧,从而促使铁死亡的发生。 例如我们前面讲过m6A相关的基因集 ☞m6a甲基化相关基因boxplot并显示p值 或者看这个基因集里面的基因是否跟临床信息相关 ☞m6a甲基化相关基因根据临床信息分组绘制boxplot并显示p值 除了m6A相关的基因集之外,小编还见过免疫相关的基因集,血管生成相关的基因集,细胞焦亡相关的基因集合,铜死亡相关的基因集合等等。 今天我们就来聊聊如何获取铁死亡相关的基因集合。 截止到目前为止,该数据库从PubMed数据库下载了784篇关于铁死亡的文章,并从中提取铁死亡的调控因子和标志物以及相关疾病。数据库在更新中。
众所周知,谷胱甘肽过氧化物酶 4 (GPX4) 和铁死亡抑制蛋白 1 (FSP1) 构成了铁死亡的两大主要防御系统→ 1) GPX4 通过减少谷胱甘肽 (GSH) 来减少脂质氢过氧化物造成的毒性; 2) 综上,作者团队发现 DHODH 参与了细胞铁死亡的调节,而且底物 DHO 和产物 OA 对铁死亡的敏感性相反,说明 DHODH 可能以独立于嘧啶核苷酸合成功能的方式调节铁死亡。 综上,抑制 DHODH 会诱导 GPX4low癌细胞中的铁死亡,也会使 GPX4high癌细胞对铁死亡敏感。 ■ DHODH 抑制线粒体铁死亡 作者的团队发现 DHODH 与线粒体 GPX4 平行作用来抑制线粒体脂质过氧化和铁死亡后,进一步证明了 DHODH 以 CoQ 依赖性方式抑制线粒体脂质过氧化和铁死亡, 化合物库 铁死亡化合物库 收录了 500+ 种 ferroptosis 相关的产品,可以用于铁死亡机制及相关疾病的研究。
图5 为了进一步了解铁死亡调节因子如何影响癌症,作者检测了铁死亡调节因子与50个癌症标志物相关通路之间的关系(图6A)。 相比之下,ALOX15、TP53和SLC40A1与MYC靶标和DNA修复途径呈负相关(图6A)。综上,铁死亡调控因子与癌症信号通路之间密切相关。 图6 04 铁死亡与癌症免疫原性特征的关联 首先,作者评估了铁死亡调节因子与癌症基质和免疫评分之间的关系。使用ESTIMATE算法可用于预测基质细胞和免疫细胞浸润肿瘤组织的比例。 然后,作者通过CIBERSORT调节表达水平和免疫细胞浸润水平确定了铁死亡之间的关系(图6C,E)。 随后,研究了 47 个常见免疫检查点基因的表达与铁死亡调节因子水平之间的相互作用(图6D-F)。例如,HMOX1 的表达与 PDCD1,LG2和CD86的表达水平密切且正相关(图6F)。
铁死亡与疾病 生命机体的正常生理进程是否有铁死亡的参与还不清楚,但很多疾病均报道与铁死亡有关,包括肿瘤、神经退行性疾病、局部缺血再灌注损伤、肾衰竭等。 研究发现,某些癌细胞对铁死亡相对比较敏感,一些化合物可以通过增加铁富集和 ROS 压力诱导铁死亡的发生,特异性杀死癌细胞。 另外铁死亡在肿瘤免疫治疗中也具有重要的作用,抑制肿瘤细胞的铁死亡通路后,会降低肿瘤细胞对免疫治疗的敏感性。综上说明,铁死亡在肿瘤治疗中或可发挥重要作用。 铁死亡作为一种新的细胞死亡方式,其生理功能仍有待进一步研究,铁死亡如何更好的应用到疾病治疗中,也是目前研究的重点。 为方便科研研究,MCE 铁死亡化合物库,主要包含一些常用的铁死亡诱导剂及抑制剂,化合物主要靶向 GPX4,system Xc-,ROS,DPP4,p53,Nrf2 等与铁死亡密切相关的靶点,可以用于铁死亡机制及相关疾病的研究
铁死亡如何检测呢?铁死亡的关键指标铁死亡是由铁依赖的脂质过氧化驱动的,因此在铁死亡期间检测这种脂质过氧化是必要的。 如图 6 所示,与对照组小鼠相比,经 Fer-1 处理的小鼠肝脏 MDA 水平显著降低,NADPH 水平增加。此外,Fer-1 可以降低小鼠血清 ALT 水平胶原蛋白沉积。 结果表明,铁超载会诱导 HH 小鼠的铁死亡[6]。 Hepatology. 2017 Aug;66(2):449-465. 6. Li L, et, al. Nat Commun. 2020 Mar 6;11(1):1251.
01 流程图 02 摘要 铁死亡是一种新证实的调控细胞死亡的机制,其被报道与免疫治疗和化疗存在高度相关。 作者定义了铁死亡特异性的基因表达信号(FPscore),通过主成分分析算法来评估个体肿瘤的铁死亡调控模式,并进行了铁死亡多组学分析。作者划分了与患者的临床结局相关的三个铁死亡调控亚型。 图1 铁死亡调控模式和相关的生物学过程 2、铁死亡调控亚型相关基因的定义 使用limma和Boruta计算了245个差异表达基因,通过GO和KEGG富集分析发现这些基因主要富集在铁死亡相关的通路上,包括脂肪酸代谢等 这些结果证明铁死亡调控模式在街道OSCC的免疫反应中发挥着关键的作用。研究还发现高FPscore得分与化疗药物敏感相关,低FPscore得分与化疗药物抵抗相关(图6F)。 进一步,CMap模式分析定义了24种成分的21条通路(图6G)。在免疫治疗数据集中,高FPscore亚型有着更好的生存预后(图6H-L)。
01fer1铁死亡抑制剂介绍Ferrostatin-1 (Fer-1) 是一种有效的、选择性的 ferroptosis 抑制剂,抑制 Erastin 诱导的 HT-1080 细胞铁死亡 (EC50=60 Ferrostatin-1 (10 mg/kg/d, 腹腔注射, 3 d) 可在新生大鼠的大脑中减轻缺氧缺血性脑损伤-、氧葡萄糖剥夺-或 Erastin (HY-15763)-诱导的铁死亡[6]。 02铁死亡抑制剂fer-1原理Ferrostatin-1(Fer-1)是一种有效的铁死亡(ferroptosis)抑制剂,其主要作用原理是通过抑制脂质过氧化来阻止铁死亡的发生。 具体来说,铁死亡是一种铁依赖性的、由脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡形式。 总之,Fer-1通过作为自由基清除剂,阻断脂质过氧化链式反应,从而有效抑制铁死亡,被广泛用于研究铁死亡在神经退行性疾病、缺血再灌注损伤、肿瘤等疾病中的作用。
01细胞形态变化脂质过氧化是铁死亡的核心驱动因素,因此,铁死亡细胞的形态变化主要出现在细胞富含脂质的生物膜上以及细胞中维持氧化还原平衡的线粒体中。 02细胞代谢水平的变化铁死亡与铁积累和脂质过氧化密切相关。 此外,过量的亚铁离子(Fe2+)可以产生过量活性氧(ROS),导致脂质过氧化,诱导铁死亡。同时,GSH 水平显著下降,导致细胞抗氧化能力减弱,进而加剧脂质过氧化物的积累,并诱导铁死亡。 铁死亡发生时,会出现多种促氧化通路相关蛋白表达上调和抗氧化通路相关蛋白失调的情况。 04铁死亡和铜死亡的比较参考文献:[15] Nanoscale Adv. 2023 Feb 14;5(5):1271-1290.
铁死亡是一种依赖于铁的非凋亡形式的细胞死亡,其特征是细胞内铁离子水平升高和脂质过氧化反应加剧。 Ferrostatin-1(Fer-1,AbMole,M2698)是一种经典的铁死亡抑制剂,被大量高分文献使用以探究铁死亡的发生机制和生理作用。 Ferrostatin-1抑制脂质过氧化脂质过氧化是铁死亡发生的关键环节,Ferrostatin-1(Fer-1, 铁抑素-1,AbMole,M2698)主要通过抑制脂质过氧化反应来发挥其对铁死亡的抑制作用 转录组学分析显示受BAA刺激的斑马鱼表现出视觉转导相关基因的下调以及铁死亡和细胞凋亡的激活。通过抑制铁死亡和细胞凋亡可以抑制上述神经行为障碍。 Vanden Berghe, Targeting Ferroptosis to Iron Out Cancer, Cancer cell 35(6) (2019) 830-849.[2] Giovanni
铁死亡和抗肿瘤免疫铁死亡是一种新型的调节细胞死亡形式,其特征是铁依赖性的脂质 ROS 积累达到致死水平。对铁死亡的敏感性由许多基本分子决定。 酰基辅酶A合成酶长链家族成员4 (ACSL4)通过塑造细胞脂质组成来决定铁死亡的敏感性。从机制上讲,ACSL4 富含长多不饱和ω6脂肪酸的细胞膜,这些脂肪酸容易受到铁死亡的影响。 最近的研究表明,控制自噬的关键基因的敲除或敲低通过降低细胞内亚铁水平来限制erastin诱导的铁死亡,也将铁死亡定义为一种自噬依赖性细胞死亡。许多研究表明,铁死亡与癌症的发生有关。 肿瘤抑制因子 p53 与铁死亡的敏感性密切相关,基于不同癌症中广泛存在的 p53 突变,推测铁死亡是抵抗肿瘤发生的内在机制。 由于最近报道 HMGB1 是与铁死亡相关的 DAMP,因此铁死亡细胞触发有效免疫反应的机制可能与传统免疫原性细胞死亡(ICD)有一些相似之处。
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Erastin(AbMole,M2679)是一种细胞渗透性喹唑啉酮类化合物,常作为SLC7A11抑制剂和铁死亡诱导剂,其在细胞生物学领域备受关注。 后来经过持续研究,将上述细胞死亡形式命名为铁死亡,其特征是细胞的活性氧(ROS)以及脂质过氧化物累积。Erastin(AbMole,M2679)诱导铁死亡的关键机制之一是对System Xc⁻的抑制。 通过shRNA 敲低 BECN1可抑制Erastin引起的铁死亡。无论是哪种方式,Erastin都可以高效诱导细胞铁死亡。图2. 从机制上讲,LPC 通过 GPR119抑制 ACSL4 表达,进而抑制铁死亡并改善 AD 病理。 在上述实验探究中,AbMole的Erastin(AbMole,M2679)被作为铁死亡诱导剂处理 HT22细胞以证明 LPC对细胞铁死亡的抑制[6]。图4.
铁死亡作为一种新的程序性细胞死亡,已被证明在肿瘤治疗中具有潜力。 背景介绍 作为前段时间的研究热点,铁死亡方向一直有不少文章产出,今天小编给大家介绍的一篇文章,基于已经报道的铁死亡相关基因,构建预后模型,并通过分析不同风险类型和免疫特征的差异,得到了很好的结果,文章题目为 ,获得了60个FRGs(铁死亡相关基因)。 随着风险评分的增加,患者的死亡人数增加,并且6个signature基因的表达水平持续增加(图2D)。 图8 小编总结 这类铁死亡相关基因的预后模型构建和免疫分析的文章之前也解读过,研究的思路和方法大致相似,但本文的模型通过与之前研究的模型进行比较,具有一定的优越性,这也可以给大家提供参考!
结果解析 01 铁死亡相关lncRNA 从TCGA确定了胰腺癌的265个铁死亡相关基因和14806个铁死亡相关lncRNA。 05 不同评分的铁死亡调节因子的差异表达 在具有高和低风险评分的胰腺癌之间比较了铁死亡调节因子的表达模式。高危组共有12种抗铁死亡调节剂上调,低风险组中有3种铁死亡调节因子上调(图6A)。 铁死亡模型风险在FRI-high组中显著增加(P <0.0001)(图 6C),这表明对铁死亡的内在抵抗可能导致具有铁死亡高风险评分的患者的不良结果。 图6 06 胰腺癌中铁死亡相关lncRNA的突变情况 作者比较了高风险和低风险组的突变情况。结果表明,风险较高的样本中发生了更多的突变事件,其中KRAS突变是这些样本中的主要变化(图6D)。 相比之下,风险较低的组中,前30个改变基因的突变率显着降低(图6E)。
而且该文中,作者还选用了 10 μM 这个浓度进行了细胞超微结构观察进一步确定铁死亡。 当然,勤快的小白还看了其他文献。 关卡二:一石二鸟 上面提到小白证明了 Erastin 诱导 786-O 细胞的铁死亡。现在小白手里有个实验室自己合成的药物 X,未知是否具有保护细胞免受铁死亡的作用。 小白的实验分组),并且在 MCE 购买了文献中常用的铁死亡抑制剂 Ferrostatin-1 作为阳性对照。 综上所述,Erastin 诱导的铁死亡需要 MDMX,而 MDMX 发挥作用独立于 p53。 相关产品 Erastin 铁死亡 (ferroptosis) 诱导剂,结合且抑制电压依赖性阴离子通道 (VDAC2/VDAC3)。
文章摘要 在本研究中,系统地研究了透明细胞肾细胞癌中铁死亡的特征模式(ccRCC) ,铁死亡和肿瘤微环境(TME)的相互作用。 高铁死亡评分特点是预后差、T 细胞增浸润、更高的免疫和基质评分、高肿瘤突变负荷和较高的CTLA4 免疫疗法药物反应。同时,低铁死亡分与高肿瘤纯度、氨基酸和脂肪酸代谢途径有关。 经验证,铁死亡评分为独立有效的预后因子。总的来说,铁死亡可能与TME相关。对铁死亡的评估可能提高对 TME 中免疫浸润的理解,协助肿瘤学家制定个性化的免疫治疗策略。 3. 基于铁死亡的一致聚类分析 无监督聚类的亚型数量是基于57个的铁死亡相关基因(Supplementary table 2)的 mRNA 表达谱上进行的。应用t-SNE在上述基因的表达谱 来验证亚型。 降维和铁死亡评分 来自 TCGA 数据库的ccRCC 患者被分为不同的铁死亡亚型,亚型之间的差异基因(DEGs)也被筛选出来。
铁死亡 (Ferroptosis) 是一种新型的程序性细胞死亡形式,主要特征是细胞内铁代谢异常导致脂质过氧化,从而引发细胞膜的破裂和细胞死亡。 铁死亡抑制剂在神经退行性疾病、心血管疾病等疾病中显示出保护作用,抑制铁死亡可以减轻病理过程带来的细胞损伤和功能丧失。 02铁代谢途径[1]铁的积累是启动铁死亡过程中膜氧化损伤的关键信号。增加铁的吸收、减少铁的储存和限制铁的流出均可 导致铁的积累增加,并促进铁死亡。 MCE 铁死亡化合物库 (HY-L051) 集合了 1,000+ 种 文献报道的具有诱导或抑制铁死亡相关的化合物及与铁死亡密切相关的靶点对应的化合物,可以用于 铁死亡机制及相关疾病的研究。 客户验证案例一:铁死亡诱导剂与抑制剂调控 MSCs 细胞铁死亡案例二:FSP1 抑制剂增强 A549 细胞对铁死亡诱导剂的敏感性MCE 验证数据案例:铁死亡诱导剂与抑制剂调控 HT-1080 细胞铁死亡参考文献
图 4 接下来,本研究进一步探讨了铁死亡评分与铁死亡簇A-C和铁死亡基因簇A-C之间的关系。结果显示,C 簇与低铁死亡评分显著相关,表明低铁死亡评分可能与免疫激活有关。 通过构建铁死亡特征,将 imvigor210 队列分为高铁死亡评分组和低铁死亡评分组,各组的预后显著不同(图6a)。 铁死亡评分低的患者预后较好,这也提供了初步证据表明,铁死亡评分低的患者免疫治疗的结果优于铁死亡评分高的患者。 由于PD-L1的表达水平与抗PD-L1治疗的疗效密切相关,因此本研究分析了铁死亡评分与IC和TC免疫类型的关系(图6b,c,d),结果显示,IC2的铁死亡评分低于IC0和IC1;TC2 的铁死亡评分低于其他两组 图 6 这些结果表明,铁死亡评分与 PD-L1 的表达水平呈负相关,低铁死亡评分与免疫炎症类型显著相关。此外,低铁死亡评分具有更好的 CR/PR 率和更低的 SD/PD 率(图 6e,f)。