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天然药物+临床样本+化合物库，三大找药物靶思路_MedChemExpress (MCE)
Section.01思路1：以药找靶——天然药物的靶点确定以药找靶，即已知药物具有活性，寻找药物作用靶点，其核心思路是利用已知的药物或活性分子作为探针，从复杂的生物体系中钓取其直接作用的蛋白质靶点。 Section.02思路2：基于疾病临床样本——BACE1靶点的发现道理很简单，对比疾病人群的临床样本与正常对照，筛选出疾病发生发展过程中表达水平或功能发生显著改变的关键生物分子，如蛋白质、差异基因等。 Step1.样本处理：疾病模型的建立临床样本并不是拿过来就能直接用的！ 『验证候选基因』随后通过独立sgRNA验证、组织微阵列及临床样本分析发现，BACE1表达增加会增强LUAD的骨髓转移(图4)。此外，在BACE1过表达的肺肿瘤小鼠的肝脏和骨骼中，转移负荷均有所增加。 ，涵盖用于探索性研究和临床批准的靶向药物，以及临床上用于肉瘤患者治疗的一线和二线化疗药物[6]。
13510编辑于 2026-07-06- 来自专栏智药邦
Nat Chem Biol｜临床前药物发现中的机器学习
新药研发涉及多个复杂环节，包括靶点识别、化合物筛选、活性验证、作用机制阐明及临床前和临床试验等。传统的药物筛选方法，如高通量筛选（HTS），尽管可以大规模测试化合物库，但成本高昂且耗时。 据统计，从候选药物进入临床试验到最终上市的成功率仅为10%左右，大部分候选药物在临床试验阶段因缺乏疗效、毒性过高或不符合市场需求等原因而失败。 ML在药物研发中的应用 在这篇文章中，作者概述了各种机器学习方法在一系列疾病领域的小分子疗法临床前药物发现中的应用。 图4 MOA阐明的扩散模型 第3步：转化研究 在临床前药物发现的后期阶段，主要目标是将有前景的分子优化为更可行的候选药物。ML算法在这一阶段的应用主要体现在多属性优化和药物特性预测上。 药物特性预测 药物的溶解度、ADMET特性等是决定其临床成功与否的关键因素。ML算法在这些特性的预测中表现出色。
56110编辑于 2024-07-30 - 来自专栏DrugOne
ACS Fall 2025 |12个最新公布的临床候选药物
在镰状细胞病小鼠与非人灵长类模型中，HbF 诱导效果优于临床常用的羟基脲。 展现出良好的溶解度、渗透性和强效的前临床疗效。 4、PF-07293893（Pfizer） Ph-1 | AMPK γ3 激活剂 面向心力衰竭治疗，通过片段基药物设计发现。 7、GS-1427（Gilead Sciences） Ph-2 | 口服 α4β7 整合素抑制剂 高选择性，避免 α4β1 相关副作用。 在炎症性肠病模型中疗效可比肩抗体药物。 12、LRK-4189（Larkspur Biosciences） Ph-1 | PIP4K2C 降解剂 针对与结直肠癌不良预后相关的脂质激酶。 总结 分子胶与蛋白降解 正在快速进入临床。 肽类与宏环分子 在放射配体和 PPI 靶向中展现潜力。 耐药克服与新型作用机制 成为焦点（如 FGFR2、WRN、PIP4K2C）。
39910编辑于 2025-09-02 - 来自专栏DrugOne
为什么90%的临床药物开发会失败,如何改进?
存在如此高失败率有4种可能原因：缺乏临床疗效（40-50%）、毒性不可控（30%）、成药性差（10-15%）、缺乏市场需求和产品规划策略不善（10%）。 在药物优化过程中对药物特性的标准进行了严格选择，包括溶解度、渗透性和代谢稳定性等。然而，临床药物开发的总体成功率并没有明显提高，仍保持在10%-15%的低水平。（4）优化药物开发战略规划。 4 STAR改进药物优化，平衡临床剂量/疗效/毒性 临床药物开发的成功与否取决于最佳候选药物的选择，正确的靶标验证和临床剂量/疗效/毒性之间的微妙平衡。 STAR根据候选药物三个方面，即药物对靶点的活性/特异性（高/低）、药物靶组织暴露量/选择性（高/低）和所需的临床剂量来平衡临床疗效/毒性（高/低）将候选药物分类分为4类(I-IV类)。 由此，作者提出了STAR体系，根据候选药物三个特性，将候选药物分类分为4类(I-IV类)，不同类别的候选药物(I-IV类)根据不同的策略来选择先导药物，以优化临床剂量，平衡临床疗效/毒性，提升药物研发的成功率
1.3K20编辑于 2022-11-28 - 来自专栏智药邦
Nat Rev Drug Discov｜创新药物的临床开发时间
其中，有35种创新药物没有提供临床开发开始日期，10种药物没有提供IND申请的最初提交日期，25种药物的最初临床开发发生在美国以外，没有提供首次人体试验日期。 图1 - 创新药物的临床开发时间 在过去的十年中，每年的药物的开发时间保持稳定，中位数为8.3年。 临床开发时间最短的两种药物都是小分子药物，这两种药物是osimertinib (奥希替尼，一种非小细胞肺癌治疗药物) 和elexacaftor (一种囊性纤维化治疗药物)。 获得加速批准认定的药物的临床开发时间平均减少了1100天。获得突破性认定的药物的临床开发时间平均减少了479天 (尽管与其他监管计划相比，这种影响的大小不太确定)。 近年来，创新药物的临床开发时间保持稳定。大多数产品在临床开发中花了十年的时间，而其他产品则需要更长的时间。然而，美国FDA的加速开发计划显然缩短了从进入临床试验到药物批准的路径。
59710编辑于 2022-06-08 - 来自专栏智药邦
Drug Discov Today｜AI：药物临床开发管理的必备工具
for managing the burgeoning complexity of clinical development in pharmaceutical R&D，文章探讨了人工智能如何成为管理药物研发中临床开发复杂性增长的关键工具 生物医学领域的深刻进步为药物研发创造了大量机遇。如今，研发人员肩负着在日益增多的治疗靶点、治疗方式和测量技术中筛选出有效方案的重任，以期将变革性药物带给患者。 临床开发的复杂性挑战 药物研发者面临的最棘手挑战（同时也是最重要的机遇）是如何应对药物开发各阶段日益增长的复杂性。这些挑战正是生物医学取得非凡成就和加速发展的直接结果。 基因组测序技术结合数十年生物分子科学研究，催生了大量潜在药物靶点及其组合，以及包括传统小分子药物、生物制剂、核酸疗法、细胞与基因疗法，以及双靶点CAR-T细胞疗法、双/三特异性抗体和抗体药物偶联物等创新疗法在内的多种治疗方式 临床试验设计：从适应症选择到终点指标确定，从入排标准制定到合格患者筛选，临床试验设计涉及药物开发中的关键决策。
53210编辑于 2025-02-25 - 来自专栏智药邦
Front Pharmacol｜DDIT：药物-疾病之间多种临床表型关联预测工具
背景 药物再利用（drug repurposing）为高速、低风险药物开发提供了一种有效方法。基于临床表型的筛选在发现一流小分子药物方面超过了基于靶点的方法。 原则上，已知药物的临床表型可分为适应症型（indication，I）、副作用（side effect，SE）和禁忌症（contraindications ，CI）。 合并这些药物-疾病相关性（DDA）的不同临床表型可以提高DDA的预测准确性。 ：（1）包括在已知药物适应症中的疾病和（2）由两种不同类型的临床表型共享的疾病。 总结 DDIT可帮助研究人员探索DDA的潜在临床表型，基于不同数据集与各自临床表型的整合，同时预测DDA的多种表型，以对患者进行药物筛选。DDIT使用药物作为可见单位，并为每种疾病建立RBM。
1.4K20编辑于 2022-11-16 - 来自专栏智药邦
进入临床试验的AI设计的药物 汇总V1.0
越来越多的AI初创企业和制药公司使用AI来发现药物，那么目前都有哪些AI设计的药物进入了临床试验？ 本文对该方面公开可获取的信息进行整理。 参考资料： 信息来源于公司网站 https://www.nature.com/articles/d41587-019-00033-4 ----------- End -----------
88220发布于 2021-06-07 - 来自专栏智药邦
Drug Discov Today｜MD安德森癌症中心：利用AI增强临床前药物发现
摘要 人工智能（AI）正在成为药物发现不可或缺的一部分。它有可能在整个药物发现和开发的价值链中发挥作用，从靶点识别开始，一直到临床开发。 导致药物创新成本增加的关键驱动因素包括后期临床损耗造成的投资损失，日益严格的监管体系（为批准设定了很高的标准），以及更高的临床试验成本（特别是对于关键试验）。 可以在整个药物发现和开发过程中应用人工智能技术（图1a）。有证据表明，临床疗效不佳是临床II期研究损耗的首要原因，强调靶点选择仍然是药物发现中最关键的决策之一。 以新疗法的形式将临床前发现转化为临床实践是临床开发中的最大挑战之一，而且临床候选药物往往在翻译过程中丢失。 使用ML模型预测所生成化合物的靶向活性，选择用于合成的五种顶级化合物中有四种在基于细胞的测定中显示出活性（图5a，1-4）。
1K21编辑于 2021-12-08 - 来自专栏科研菌
4+分临床回顾性研究深度分享
截至目前，已有研究报道抗抑郁药等多种药物可引起DILI，然而考虑到抗抑郁药物处方率的不断提高和多种药物的频繁使用，研究抗抑郁药引起的肝损伤、潜伏期和共病躯体变化等具有重要的临床意义。 本研究回顾性地分析了德国六个中心住院患者的自然临床样本中与DILI相关的因素。 二、研究设计 ? 三、研究方法 1，受试者纳入标准 329名受试者来自德国4个联邦州的6家成人精神病诊所。 值得注意的是，在抑郁症治疗期间，40.4%的患者接受了1-4种抗抑郁药和1-9种其他类别的精神药物的联合治疗，包括抗精神病药物、苯二氮卓类药物、安眠药或抗惊厥药，总体概括为图1所示的“remaining 在4例患者中，联合使用抗抑郁药和抗精神病药物（奎硫平、奥氮平）与DILI风险相关，而在停用抗精神病药物或抗抑郁药-抗精神病药物后，水平正常化。 只要有完整的临床数据库，就可以做类似的研究。 临床启发 我们基本会在同一领域选择不同分段（影响因子）的文章分享给各位读者，比如近期分享的抑郁症相关系列（IF从4分到8分段不等）。
1.9K31发布于 2020-12-29 - 来自专栏DrugOne
. | 利用多向交互作用系统预测临床前药物组合效应
这项研究中，研究团队提出一个新的机器学习框架comboFM, 它可以精确地预测不同抗癌药物的组合在临床前研究中对特定癌细胞的反应，从而为系统地预筛选药物组合提供有效的手段。 ? 图 4 三种实际场景及四种方法的全局预测性能 除了全局预测性能以外，研究团队还分析了这四种方法在不同组织类型和各种类型的药物组合疗法中的表现（如图5）。 这些实例显示了comboFM识别靶向和细胞毒性治疗的新药物组合的潜力，而这些药物已经单独用作淋巴瘤治疗，因此可能在临床应用中具有可接受的毒性特征。 4 结论 考虑到药物组合实验筛选的高成本，研究团队提出了一个新的机器学习框架combFM，用于大规模系统预测在人类肿瘤细胞系中的药物组合效应，确定最有前景的药物组合。 这将最终加速联合疗法的临床应用，以对抗获得性耐药并提高治疗效果。
1.6K30发布于 2021-02-01 - 来自专栏生物医药
PharmaFormer 通过患者来源的类器官指导的迁移学习预测临床药物反应
结果表明，使用结直肠癌细胞系微调的模型对5-氟尿嘧啶的临床药物反应预测能力较低。相比之下，使用结直肠癌类器官微调的模型在所有配置中实现了最佳预测精度（图4A）。 在膀胱癌中也观察到了类似的趋势，使用膀胱癌类器官微调的模型表现优于使用细胞系微调的模型（图4B）。 此外，PharmaFormer生成的风险分层系数显著高于所有其他模型（图4C、D和补充图2C）。这突显了其在预测一线化疗和多靶点药物对不同肿瘤来源的临床结果方面的强大能力。 为了具体评估对临床相关药物的性能，根据FDA批准状态对药物进行注释。 这种优势并非来自某个单一组件（如Transformer本身），而是来自"序列化表示 + 迁移学习 + 临床验证闭环"的系统设计。4.
41710编辑于 2026-05-23 - 来自专栏作图丫
【高分新文】Cancer Cell|肿瘤细胞系中临床相关蛋白的药物响应特征
为了填补这一空白，该工作使用反相蛋白阵列（RPPAs）生成并编辑了一个大的肿瘤细胞系对多种临床相关药物响应的的扰动蛋白表达谱。 CTRPv2、GDSC和Daemen et al. （2013）的药物敏感性数据 4. STRING的蛋白质互作数据 5. 4.预测蛋白markers的药物敏感性分析 使用药物敏感性数据，对于 MCF7分析，基于AUCs计算所有筛选细胞系中每种药物的AUC Z-scores。计算了扰动通路scores的中值。 为了进一步说明蛋白响应如何有助于阐明药物反应机制，重点分析了不同细胞系的MEK抑制剂（MEKis），以cobimetinib为例，同时考虑p0和Dp（图4）。 同时有转换成上皮性的markers，即EMA、β-catenin等增加（图4B）。
1.5K20编辑于 2022-03-29 - 来自专栏DrugOne
全球首款间充质基质细胞药物获FDA批准开展临床试验
天士力医药集团股份有限公司开发的全球首款异体脂肪间充质基质细胞（AD-MSCs）治疗急性缺血性脑卒中的药物（NR-20201），于2024年10月26日获得美国食品药品监督管理局（FDA）临床试验批准。 因此成为全球首款间充质基质细胞药物产品。 STAR Protocols, 2023. 4(2): p. 102268.
23210编辑于 2024-11-23 - 来自专栏人工智能
人工智能辅助药物研发的现状与未来：从算法到临床的跨越
人工智能辅助药物研发的现状与未来：从算法到临床的跨越现状：AI 制药的“七年之痒”1.1 管线数据：临床前繁花似锦，临床后寥寥无几维度数据（截至 2025 Q1）全球 AI-First 药物管线≈ 230 条进入临床 I 期51 条进入临床 III 期2 条（EG-007、REC-994）已获批上市0 条区域格局：美国仍占 70 % 以上；中国 14 条管线进入 I 期，仅 3 条进入 II 期 。 RADR（Lantern Pharma）、Recursion Map4将已终止 MEK 抑制剂重新匹配到 AXIN1 突变肿瘤，2 期临床进行中 1.3 尚未跨越的鸿沟可解释性：监管机构要求“黑盒”模型给出生物学解释 ) delta_pos = torch.tanh(self.pos_head(h)) return atom_logits, delta_pos2.3 训练脚本（单机 4× 结论：从“AI 设计”到“AI 成功”人工智能辅助药物研发正处在跨越鸿沟的关键期。
78810编辑于 2025-07-26 AI驱动的多肽药物设计：从预测建模到生成式AI与临床转化
二、多肽药物的药代动力学瓶颈 尽管治疗潜力巨大，多肽的临床转化长期受制于以下系统性药代动力学障碍： 2.1 快速酶解降解 多肽进入血液循环后，迅速被DPP-IV等蛋白酶识别并降解，导致活性半衰期极短（有时仅数分钟 多肽候选药物临床失败的主要驱动因素是ADMET性质缺陷。 六、临床转化案例深度解析 6.1 司美格鲁肽 — 药代动力学的理性工程 问题： 天然GLP-1骨架遭受快速酶解和肾清除，无法维持有效治疗浓度。 8.3 化学词汇表的扩展 未来生成框架必须将非经典氨基酸和多样化化学修饰纳入生成过程，使AI模型能够直接优化内在稳定性和生物利用度，从根本上弥合计算命中物与临床候选药物之间的鸿沟。 九、核心结论 维度 核心观点 范式转变 多肽药物发现正从随机筛选转向由AI与物理原理共同驱动的理性从头设计 最优架构 AI驱动生成 + 物理验证精修的闭环协同，而非任一方法的单独应用 临床差距 体外计算优化与体内疗效之间的系统偏差是当前最关键的转化障碍
34910编辑于 2026-06-24- 来自专栏智药邦
Drug Discov Today｜用生物医学知识图谱阐释药物的临床结果路径
COP是一系列关键事件：启动-中间事件-临床结果。 COP将加深我们对药物作用的生物学路径的理解。 COP概念可以加速药物发现和再利用。 COP的阐释和前瞻性价值 这里将展示几个药物治疗案例，进一步阐释COP的概念。 例如，属于同一药理类别的两种药物往往不会产生相同的临床结果。 对这些区别的考虑对于多向药理学的研究也是至关重要的，这与药物发现和临床应用（如精神分裂症的治疗）高度相关。 任何药物有可能具有多种COP，针对不同的疾病有不同的治疗效果，这促使了药物重定位概念的兴起。 因此，确认针对新的适应症的批准药物的COP假设，可以驱动药物重定位上的创新。最近对COVID-19病人的真实世界的临床观测表明，利用COP框架对于支持药物重定位的重要性。 -CML/GIST/哮喘的综合COP见图4d。 图4 伊马替尼慢性骨髓性白血病 (CML)、胃肠道 (GI)间质瘤 (GIST)和哮喘涉及KIT的COP。
1.2K10编辑于 2022-04-13 SCI CHINA INFORM SCI | AI 驱动药物研发的范式革新：从技术突破到临床转化
一、药物研发的困局与AI的破局之道 传统药物研发的"四阶段困境"已成为行业共识：靶标发现的盲目性、筛选过程的低效性、临床试验的高失败率、上市后监测的滞后性。 这些方法通过分析药物组合的协同效应，旨在提高组合疗法的疗效、降低耐药性和副作用，为临床药物组合选择提供参考。 3. • 基因扰动匹配：DRIAD通过比对阿尔茨海默病不同病理阶段的基因表达谱与药物扰动谱，筛选出的匹莫范色林已进入Ⅱ期临床 • 多组学整合：DeepDRK融合药物结构相似性、细胞系响应数据和通路富集分数， 这些方法通过挖掘多源数据中的潜在关联，识别现有药物的新适应症，加速药物重定位进程，降低研发成本。 4. 分子设计：从结构优化到功能定制 生成模型的突破使分子设计进入**"按需定制"时代**： • 1D序列生成：s4dd模型基于结构化状态空间序列（S4）模型，生成的抗菌肽MIC值（最小抑菌浓度）较传统设计降低
96110编辑于 2026-01-08- 来自专栏智药邦
Drug Discov Today｜AI发现的药物在临床试验中的成功率如何？
人工智能技术正在进入药物发现领域。因此，越来越多的药物和疫苗利用人工智能来发现。然而，这些分子能否在临床试验中取得成功仍然是个问题。 也许最重要的问题是人工智能发现的分子的质量，特别是它们在临床试验中的安全性和有效性。为了开始回答其中的一些问题，我们对全行业人工智能发现的药物和疫苗管线进行了首次分析，特别关注临床成功率。 在II期，10个人工智能发现的分子已完成试验，其中4个获得成功。这意味着成功率为40%，符合30-40%的行业历史平均水平。 本分析有三点需要注意：(i) 样本规模较小，尤其是临床成功率。 然而，当我们更仔细地研究人工智能发现的分子的II期临床数据时，我们会发现一个更微妙的情况：在II期临床后停止或中止的六个候选药物中，只有两个是由于负面结果数据造成的，其他四个候选药物则是由于业务重点转移 这些技术有助于缩小分子设计与临床疗效之间的差距，并进一步提高临床试验成功率，使其超过历史平均水平。归根结底，人工智能在药物研发中的应用前景是为患者提供更快、更好、更便宜的创新药物。
68310编辑于 2024-05-29 - 来自专栏DrugOne
BenevolentAI | 基于知识图谱发现的COVID-19潜在治疗药物进入临床试验
BenevolentAI借助生物医学知识图谱确定了一种可能的药物“ Baricitinib”，可以抑制COVID-19感染并减少炎症损伤，目前已用于感染患者的临床试验。 ? BenevolentAI宣布，之前被确认为COVID-19的潜在治疗药物Baricitinib将进入临床测试，以治疗这种疾病。 ? 这项研究将于4月下旬在美国开始，并计划扩展到欧洲和亚洲的其他地点。预计将在未来两个月内取得结果。 该药物进入临床试验的速度反映了全球大流行的紧迫性以及AI和先进技术在促进发现治疗及其对患者的潜在影响方面的重要性。 缺乏的是一种能治疗感染者的特异性药物，并且最好能减少病毒的脱落和随后的传播。随着暴发的继续，此类试验的结果将对临床护理至关重要，预计这种治疗将提高死亡率并减轻医院和ICU在全球范围内的压力。
81550发布于 2021-02-01
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