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天然药物+临床样本+化合物库，三大找药物靶思路_MedChemExpress (MCE)
另一种路径是基于SwissSimilality的配体相似性比较，通过将槲皮素糖苷与筛选药物和生物活性使用2D分子指纹、超位置和快速非超位置等六种不同的方法进行预测潜在的3D相似性分子，发现其与同为PDE Section.02思路2：基于疾病临床样本——BACE1靶点的发现道理很简单，对比疾病人群的临床样本与正常对照，筛选出疾病发生发展过程中表达水平或功能发生显著改变的关键生物分子，如蛋白质、差异基因等。 Step1.样本处理：疾病模型的建立临床样本并不是拿过来就能直接用的！ 【使用文库】MCE定制库，包含71种药物，涵盖用于探索性研究和临床批准的靶向药物，以及临床上用于肉瘤患者治疗的一线和二线化疗药物[6]。 通过构建包含71种靶向及化疗药物的化合物库，在患者来源的肉瘤3D细胞模型中开展中通量药物筛选(基于AUC与IC50综合评估)，成功鉴定出以ATR、CHK1、WEE1抑制剂为代表的DNA损伤应答(DDR)
19510编辑于 2026-07-06- 来自专栏DrugOne
ACS Fall 2025 |12个最新公布的临床候选药物
在镰状细胞病小鼠与非人灵长类模型中，HbF 诱导效果优于临床常用的羟基脲。 3、PF-07899895（Pfizer） Ph-1 | 靶向结肠的泛 SIK 抑制剂（软药） 用于治疗肠道炎症，局部活性强而系统暴露低。 展现出良好的溶解度、渗透性和强效的前临床疗效。 4、PF-07293893（Pfizer） Ph-1 | AMPK γ3 激活剂 面向心力衰竭治疗，通过片段基药物设计发现。 已优化出良好的效力与 ADME 特性。 在炎症性肠病模型中疗效可比肩抗体药物。 8、AZD0233（AstraZeneca） Ph-1 | CX3CR1 拮抗剂 针对 CX3CL1–CX3CR1 轴，应用于扩张型心肌病。 总结 分子胶与蛋白降解 正在快速进入临床。 肽类与宏环分子 在放射配体和 PPI 靶向中展现潜力。 耐药克服与新型作用机制 成为焦点（如 FGFR2、WRN、PIP4K2C）。
43710编辑于 2025-09-02 - 来自专栏智药邦
Nat Chem Biol｜临床前药物发现中的机器学习
新药研发涉及多个复杂环节，包括靶点识别、化合物筛选、活性验证、作用机制阐明及临床前和临床试验等。传统的药物筛选方法，如高通量筛选（HTS），尽管可以大规模测试化合物库，但成本高昂且耗时。 据统计，从候选药物进入临床试验到最终上市的成功率仅为10%左右，大部分候选药物在临床试验阶段因缺乏疗效、毒性过高或不符合市场需求等原因而失败。 ML在药物研发中的应用 在这篇文章中，作者概述了各种机器学习方法在一系列疾病领域的小分子疗法临床前药物发现中的应用。 图3 AF2用于MOA说明 蛋白质对接和计算设计 蛋白质对接技术通过模拟配体与受体的相互作用，预测结合亲和力和结合模式。然而，传统对接算法计算量大、耗时长。 图4 MOA阐明的扩散模型 第3步：转化研究 在临床前药物发现的后期阶段，主要目标是将有前景的分子优化为更可行的候选药物。ML算法在这一阶段的应用主要体现在多属性优化和药物特性预测上。
59110编辑于 2024-07-30 - 来自专栏智药邦
Nat Rev Drug Discov｜创新药物的临床开发时间
其中，有35种创新药物没有提供临床开发开始日期，10种药物没有提供IND申请的最初提交日期，25种药物的最初临床开发发生在美国以外，没有提供首次人体试验日期。 osimertinib于2013年3月6日进入临床，其上市产品Tagrisso (泰瑞沙, osimertinib药物的商品名) 于2015年11月13日获得加速批准 (984天后)，于2017年3月31 虽然blinatumomab于2014年12月3日获得加速批准，但直到2017年7月12日才获得全面批准。 另一个比较快的获全面批准的药物是cabazitaxel，它的滚动NDA提交于2010年3月31日完成，仅78天后就获得批准。 近年来，创新药物的临床开发时间保持稳定。大多数产品在临床开发中花了十年的时间，而其他产品则需要更长的时间。然而，美国FDA的加速开发计划显然缩短了从进入临床试验到药物批准的路径。
61910编辑于 2022-06-08 - 来自专栏智药邦
Drug Discov Today｜AI：药物临床开发管理的必备工具
2025年3月，Drug Discovery Today上发表文章AI: An essential tool for managing the burgeoning complexity of clinical development in pharmaceutical R&D，文章探讨了人工智能如何成为管理药物研发中临床开发复杂性增长的关键工具，涵盖从制造、试验设计、数据分析和监管提交等全流程应用，同时强调需解决算法偏见和数据整合等挑战 临床开发的复杂性挑战 药物研发者面临的最棘手挑战（同时也是最重要的机遇）是如何应对药物开发各阶段日益增长的复杂性。这些挑战正是生物医学取得非凡成就和加速发展的直接结果。 基因组测序技术结合数十年生物分子科学研究，催生了大量潜在药物靶点及其组合，以及包括传统小分子药物、生物制剂、核酸疗法、细胞与基因疗法，以及双靶点CAR-T细胞疗法、双/三特异性抗体和抗体药物偶联物等创新疗法在内的多种治疗方式 临床试验设计：从适应症选择到终点指标确定，从入排标准制定到合格患者筛选，临床试验设计涉及药物开发中的关键决策。
57610编辑于 2025-02-25 - 来自专栏DrugOne
为什么90%的临床药物开发会失败,如何改进?
该体系根据临床疗效、毒性和剂量的平衡对候选药物分成四类，这有助于改善药物的优化、临床研究和促进临床药物开发的成功率。 （3）优化成药性。在药物优化过程中对药物特性的标准进行了严格选择，包括溶解度、渗透性和代谢稳定性等。然而，临床药物开发的总体成功率并没有明显提高，仍保持在10%-15%的低水平。 （2）如何提高临床药物开发的成功率？ 3 药物研发中被忽视的因素导致高失败率 在过去几十年，尽管药物研发过程中使用了很多策略，但是的确忽视了一些因素。 四类候选药物(I-IV类)需要不同的策略来选择先导药物，优化临床剂量，平衡临床疗效/毒性。STAR的成功应用将提高四类不同候选药物的药物优化和临床研究效率，提高临床药物开发的成功率(如图2)。 STAR系统选择最佳临床候选药物，平衡临床剂量/疗效/毒性，以改进药物优化过程，从而提高临床药物研发的成功率。 I类候选药物是最理想的，在平衡临床剂量/疗效/毒性的临床试验中具有最高的成功率。
1.3K20编辑于 2022-11-28 - 来自专栏智药邦
Front Pharmacol｜DDIT：药物-疾病之间多种临床表型关联预测工具
合并这些药物-疾病相关性（DDA）的不同临床表型可以提高DDA的预测准确性。 ：（1）包括在已知药物适应症中的疾病和（2）由两种不同类型的临床表型共享的疾病。 使用3位向量，它将能够同时区分三种类型的DDA。 结果 作者对比了DDIT与基于药物的KNN、基于疾病的KNN，随机森林和XGBoost来评估性能。 表1-3表明，对于这三种类型的DDA，DDIT所发现的前10个可能的DDA，大部分能被新的数据库验证。 总结 DDIT可帮助研究人员探索DDA的潜在临床表型，基于不同数据集与各自临床表型的整合，同时预测DDA的多种表型，以对患者进行药物筛选。DDIT使用药物作为可见单位，并为每种疾病建立RBM。
1.4K20编辑于 2022-11-16 - 来自专栏智药邦
进入临床试验的AI设计的药物 汇总V1.0
越来越多的AI初创企业和制药公司使用AI来发现药物，那么目前都有哪些AI设计的药物进入了临床试验？ 本文对该方面公开可获取的信息进行整理。
91020发布于 2021-06-07 - 来自专栏智药邦
Drug Discov Today｜MD安德森癌症中心：利用AI增强临床前药物发现
摘要 人工智能（AI）正在成为药物发现不可或缺的一部分。它有可能在整个药物发现和开发的价值链中发挥作用，从靶点识别开始，一直到临床开发。 导致药物创新成本增加的关键驱动因素包括后期临床损耗造成的投资损失，日益严格的监管体系（为批准设定了很高的标准），以及更高的临床试验成本（特别是对于关键试验）。 可以在整个药物发现和开发过程中应用人工智能技术（图1a）。有证据表明，临床疗效不佳是临床II期研究损耗的首要原因，强调靶点选择仍然是药物发现中最关键的决策之一。 以新疗法的形式将临床前发现转化为临床实践是临床开发中的最大挑战之一，而且临床候选药物往往在翻译过程中丢失。 此外，药物发现数据通常跨越较小的动态范围（2-3个对数单位），这通常会限制模型的可预测性。
1.1K21编辑于 2021-12-08 - 来自专栏DrugOne
. | 利用多向交互作用系统预测临床前药物组合效应
这项研究中，研究团队提出一个新的机器学习框架comboFM, 它可以精确地预测不同抗癌药物的组合在临床前研究中对特定癌细胞的反应，从而为系统地预筛选药物组合提供有效的手段。 ? 3 实验 & 结果 研究团队考虑了在三种不同的实际场景来预测癌细胞系的药物组合反应（如图3），其中包括：(i)预测新的剂量-反应矩阵条目，即填补测量的剂量-反应矩阵中的空缺值；（ii）对未经测试的（药物 -药物-细胞系）三元组的剂量-反应矩阵进行预测，这里药物对仍然可以在其他细胞系中观察到；（3）对没有在任何细胞系中测试过的全新的药物组合进行预测。 这些实例显示了comboFM识别靶向和细胞毒性治疗的新药物组合的潜力，而这些药物已经单独用作淋巴瘤治疗，因此可能在临床应用中具有可接受的毒性特征。 这将最终加速联合疗法的临床应用，以对抗获得性耐药并提高治疗效果。
1.7K30发布于 2021-02-01 - 来自专栏生物医药
PharmaFormer 通过患者来源的类器官指导的迁移学习预测临床药物反应
阶段3：随后将类器官微调模型应用于预测特定肿瘤类型的临床药物反应。从癌症基因组图谱计划（TCGA）中获取肿瘤组织的基因表达谱、药物治疗策略和特定肿瘤队列的总生存期。 结果表明，在所有测试的药物中，类器官微调方法均取得了最佳预测性能（图3C、D和补充图2B）。 这些发现表明，迁移学习可以有效地将2D细胞系数据与3D类器官模型相结合，提高临床药物反应预测的准确性。 然而，PharmaFormer提供了独特的优势：（1）与单细胞测序相比，批量RNA测序在常规临床使用中显著更经济、更易于获得；（2）延长开发周期可以积累更多批量测序数据以构建更大的模型；（3）基于单细胞测序的药物敏感性预测通常依赖于知识图谱等间接推理方法 如果加入药物结构的三维信息（如AlphaFold3预测的蛋白-药物复合物），模型会如何变化？当前BPE编码是1D序列表示，但药物作用本质上是3D分子识别。
45310编辑于 2026-05-23 - 来自专栏作图丫
【高分新文】Cancer Cell|肿瘤细胞系中临床相关蛋白的药物响应特征
为了填补这一空白，该工作使用反相蛋白阵列（RPPAs）生成并编辑了一个大的肿瘤细胞系对多种临床相关药物响应的的扰动蛋白表达谱。 结果解析 01 构建一个大规模的高质量的癌症细胞系扰动RPPA 首先测量癌症细胞系对170中预临床和临床治疗（通常包括多个时间点）的RPPA-based蛋白质表达谱，生成高质量的扰动蛋白响应数据，包括baseline 由于时间和成本的限制和不同药物的临床相关性，该工作不是分析在所有细胞系和药物组合上的所有可能的扰动，而是采用了一种更加实际的方法，一些细胞系和药物组之前分析的频率比较高，但对依旧对其进行更广泛的药物扰动分析 进一步比较了每种通路的敏感药物组（ER和PI3K/mTOR）和其他组，发现了几种不同的反应通路（图3C， 3D）。 最后识别到 9类药物的150种药物组合（图7B）。发现>50%识别的药物组合有在文献报道或临床研究。 然后，集中于selumetinib + MK-2206这组药物组合进行CTRPv2敏感性验证分析。
1.5K20编辑于 2022-03-29 - 来自专栏DrugOne
全球首款间充质基质细胞药物获FDA批准开展临床试验
天士力医药集团股份有限公司开发的全球首款异体脂肪间充质基质细胞（AD-MSCs）治疗急性缺血性脑卒中的药物（NR-20201），于2024年10月26日获得美国食品药品监督管理局（FDA）临床试验批准。 因此成为全球首款间充质基质细胞药物产品。
25410编辑于 2024-11-23 - 来自专栏人工智能
人工智能辅助药物研发的现状与未来：从算法到临床的跨越
人工智能辅助药物研发的现状与未来：从算法到临床的跨越现状：AI 制药的“七年之痒”1.1 管线数据：临床前繁花似锦，临床后寥寥无几维度数据（截至 2025 Q1）全球 AI-First 药物管线≈ 230 条进入临床 I 期51 条进入临床 III 期2 条（EG-007、REC-994）已获批上市0 条区域格局：美国仍占 70 % 以上；中国 14 条管线进入 I 期，仅 3 条进入 II 期 。 MEK 抑制剂重新匹配到 AXIN1 突变肿瘤，2 期临床进行中 1.3 尚未跨越的鸿沟可解释性：监管机构要求“黑盒”模型给出生物学解释。 De-novo Ligand Generation” 的最小可运行版本，展示如何把 AI 模型用于真实药物设计流程。 结论：从“AI 设计”到“AI 成功”人工智能辅助药物研发正处在跨越鸿沟的关键期。
83710编辑于 2025-07-26 AI驱动的多肽药物设计：从预测建模到生成式AI与临床转化
二、多肽药物的药代动力学瓶颈 尽管治疗潜力巨大，多肽的临床转化长期受制于以下系统性药代动力学障碍： 2.1 快速酶解降解 多肽进入血液循环后，迅速被DPP-IV等蛋白酶识别并降解，导致活性半衰期极短（有时仅数分钟 多肽候选药物临床失败的主要驱动因素是ADMET性质缺陷。 短时MD模拟（10–50 ns）： 以RMSD急剧波动、氢键网络解体为失败判据筛除热力学不稳定设计 3. 8.3 化学词汇表的扩展 未来生成框架必须将非经典氨基酸和多样化化学修饰纳入生成过程，使AI模型能够直接优化内在稳定性和生物利用度，从根本上弥合计算命中物与临床候选药物之间的鸿沟。 九、核心结论 维度 核心观点 范式转变 多肽药物发现正从随机筛选转向由AI与物理原理共同驱动的理性从头设计 最优架构 AI驱动生成 + 物理验证精修的闭环协同，而非任一方法的单独应用 临床差距 体外计算优化与体内疗效之间的系统偏差是当前最关键的转化障碍
55310编辑于 2026-06-24- 来自专栏智药邦
Drug Discov Today｜用生物医学知识图谱阐释药物的临床结果路径
COP是一系列关键事件：启动-中间事件-临床结果。 COP将加深我们对药物作用的生物学路径的理解。 COP概念可以加速药物发现和再利用。 COP的阐释和前瞻性价值 这里将展示几个药物治疗案例，进一步阐释COP的概念。 例如，属于同一药理类别的两种药物往往不会产生相同的临床结果。 图3a显示了结果图(answer graphs)中节点之间的关系，图3b详细介绍了二甲双胍、基因、通路、细胞和脊索瘤之间的多重联系。 图3. 二甲双胍与脊索瘤之间可能存在的COP 图3 将二甲双胍与脊索瘤联系起来的可能的COP。 二甲双胍正在进行治疗不同类型肉瘤的临床试验，类似的推理也可以作为二甲双胍治疗脊索瘤的潜在假设提出来。图3c展示了标准ROBOKOP查询阐明的底层COP。
1.2K10编辑于 2022-04-13 - 来自专栏DrugOne
BenevolentAI | 基于知识图谱发现的COVID-19潜在治疗药物进入临床试验
BenevolentAI借助生物医学知识图谱确定了一种可能的药物“ Baricitinib”，可以抑制COVID-19感染并减少炎症损伤，目前已用于感染患者的临床试验。 ? BenevolentAI宣布，之前被确认为COVID-19的潜在治疗药物Baricitinib将进入临床测试，以治疗这种疾病。 ? 到3月，由研究人员主导的研究开始招募和治疗受感染的患者。随着礼来药业和NIAID宣布，该药物将开始在COVID-19患者中进行首次大型随机试验。 该药物进入临床试验的速度反映了全球大流行的紧迫性以及AI和先进技术在促进发现治疗及其对患者的潜在影响方面的重要性。 缺乏的是一种能治疗感染者的特异性药物，并且最好能减少病毒的脱落和随后的传播。随着暴发的继续，此类试验的结果将对临床护理至关重要，预计这种治疗将提高死亡率并减轻医院和ICU在全球范围内的压力。
84450发布于 2021-02-01 - 来自专栏智药邦
Drug Discov Today｜AI发现的药物在临床试验中的成功率如何？
人工智能技术正在进入药物发现领域。因此，越来越多的药物和疫苗利用人工智能来发现。然而，这些分子能否在临床试验中取得成功仍然是个问题。 我们认为，这表明人工智能在设计或识别具有类似药物特性的分子方面具有很强的能力。在临床II期，尽管样本量有限，但成功率达到了40%，与行业历史平均水平相当。 也许最重要的问题是人工智能发现的分子的质量，特别是它们在临床试验中的安全性和有效性。为了开始回答其中的一些问题，我们对全行业人工智能发现的药物和疫苗管线进行了首次分析，特别关注临床成功率。 然而，当我们更仔细地研究人工智能发现的分子的II期临床数据时，我们会发现一个更微妙的情况：在II期临床后停止或中止的六个候选药物中，只有两个是由于负面结果数据造成的，其他四个候选药物则是由于业务重点转移 这些技术有助于缩小分子设计与临床疗效之间的差距，并进一步提高临床试验成功率，使其超过历史平均水平。归根结底，人工智能在药物研发中的应用前景是为患者提供更快、更好、更便宜的创新药物。
73610编辑于 2024-05-29 SCI CHINA INFORM SCI | AI 驱动药物研发的范式革新：从技术突破到临床转化
一、药物研发的困局与AI的破局之道 传统药物研发的"四阶段困境"已成为行业共识：靶标发现的盲目性、筛选过程的低效性、临床试验的高失败率、上市后监测的滞后性。 数据显示，仅临床阶段的淘汰率就高达80%，而这背后是疾病复杂性与技术局限性的双重制约： • 肿瘤微环境的异质性导致药物响应个体差异显著，传统预测模型准确率不足60% • 单药疗法难以应对多通路驱动的疾病 这些方法通过分析药物组合的协同效应，旨在提高组合疗法的疗效、降低耐药性和副作用，为临床药物组合选择提供参考。 3. • 基因扰动匹配：DRIAD通过比对阿尔茨海默病不同病理阶段的基因表达谱与药物扰动谱，筛选出的匹莫范色林已进入Ⅱ期临床 • 多组学整合：DeepDRK融合药物结构相似性、细胞系响应数据和通路富集分数， 该表总结了药物分子生成的各类方法，按分子表示维度（1D、2D、3D）分类。
1K10编辑于 2026-01-08- 来自专栏DrugOne
. | 21世纪药物临床试验成功率的动态评估
在药物开发过程中，两个核心问题始终备受关注：（1）药物在临床试验中的成功率是多少？（2）这一成功率随时间如何变化？ 揭示药物研发成功率的长期演变规律 药物临床试验整体成功率呈“先降后稳”趋势。药物临床试验的整体成功率（OSR）自21世纪初起持续下降，并在近年趋于稳定。 药物重定位面临现实瓶颈，成功率低于行业预期。药物重定位项目的临床成功率并未显著高于传统研发模式。 打造药物临床成功率动态评估平台 为实现药物临床成功率（ClinSR）的自动化、动态化和个性化评估，该团队构建了开放式在线平台ClinSR.org，集成了自动数据采集、个性化分析和临床开发路径重建三大核心功能 临床开发路径系统重建：平台系统重构药物在不同适应症下的临床开发路径，直观呈现其完整研发历程。
36910编辑于 2025-12-17
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