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天然药物+临床样本+化合物库，三大找药物靶思路_MedChemExpress (MCE)
Section.01思路1：以药找靶——天然药物的靶点确定以药找靶，即已知药物具有活性，寻找药物作用靶点，其核心思路是利用已知的药物或活性分子作为探针，从复杂的生物体系中钓取其直接作用的蛋白质靶点。 Section.02思路2：基于疾病临床样本——BACE1靶点的发现道理很简单，对比疾病人群的临床样本与正常对照，筛选出疾病发生发展过程中表达水平或功能发生显著改变的关键生物分子，如蛋白质、差异基因等。 Step1.样本处理：疾病模型的建立临床样本并不是拿过来就能直接用的！ ，涵盖用于探索性研究和临床批准的靶向药物，以及临床上用于肉瘤患者治疗的一线和二线化疗药物[6]。 2025,17(805):eadu2459.[3]OlsonB,etal.MouseModelsforCancerImmunotherapyResearch.CancerDiscov.2018Nov;8(11
13510编辑于 2026-07-06- 来自专栏智药邦
Nat Chem Biol｜临床前药物发现中的机器学习
新药研发涉及多个复杂环节，包括靶点识别、化合物筛选、活性验证、作用机制阐明及临床前和临床试验等。传统的药物筛选方法，如高通量筛选（HTS），尽管可以大规模测试化合物库，但成本高昂且耗时。 据统计，从候选药物进入临床试验到最终上市的成功率仅为10%左右，大部分候选药物在临床试验阶段因缺乏疗效、毒性过高或不符合市场需求等原因而失败。 ML在药物研发中的应用 在这篇文章中，作者概述了各种机器学习方法在一系列疾病领域的小分子疗法临床前药物发现中的应用。 例如，利用ML模型预测溶解度、口服生物利用度、毒性和hERG安全性等参数，可以在药物发现的早期阶段就筛选出具有有利临床特性的候选药物。 药物特性预测 药物的溶解度、ADMET特性等是决定其临床成功与否的关键因素。ML算法在这些特性的预测中表现出色。
56110编辑于 2024-07-30 - 来自专栏DrugOne
ACS Fall 2025 |12个最新公布的临床候选药物
在镰状细胞病小鼠与非人灵长类模型中，HbF 诱导效果优于临床常用的羟基脲。 展现出良好的溶解度、渗透性和强效的前临床疗效。 4、PF-07293893（Pfizer） Ph-1 | AMPK γ3 激活剂 面向心力衰竭治疗，通过片段基药物设计发现。 在炎症性肠病模型中疗效可比肩抗体药物。 8、AZD0233（AstraZeneca） Ph-1 | CX3CR1 拮抗剂 针对 CX3CL1–CX3CR1 轴，应用于扩张型心肌病。 11、MOMA-341（MOMA Therapeutics） Ph-1 | 共价 WRN 抑制剂 靶向 Cys727，利用合成致死机制，适用于 MSI-H/dMMR 肿瘤。 总结 分子胶与蛋白降解 正在快速进入临床。 肽类与宏环分子 在放射配体和 PPI 靶向中展现潜力。 耐药克服与新型作用机制 成为焦点（如 FGFR2、WRN、PIP4K2C）。
39910编辑于 2025-09-02 - 来自专栏DrugOne
为什么90%的临床药物开发会失败,如何改进?
该体系根据临床疗效、毒性和剂量的平衡对候选药物分成四类，这有助于改善药物的优化、临床研究和促进临床药物开发的成功率。 对于任何一家制药公司或学术机构，候选药物在临床前阶段经过严格优化后，推进到I期临床是一项巨大的成就。然而进入临床阶段后，将有90%的候选药物会在I、II、III期临床试验或药物批准过程中失败。 （1）选择可达到足够的临床疗效的最佳先导候选药物。在临床前和临床研究中已经投入了巨大的精力来提高药物疗效。（2）最大限度减少药物的临床毒性。但是目前还没有完善的策略来优化候选药物，以减少潜在的毒性。 四类候选药物(I-IV类)需要不同的策略来选择先导药物，优化临床剂量，平衡临床疗效/毒性。STAR的成功应用将提高四类不同候选药物的药物优化和临床研究效率，提高临床药物开发的成功率(如图2)。 STAR系统选择最佳临床候选药物，平衡临床剂量/疗效/毒性，以改进药物优化过程，从而提高临床药物研发的成功率。 I类候选药物是最理想的，在平衡临床剂量/疗效/毒性的临床试验中具有最高的成功率。
1.3K20编辑于 2022-11-28 - 来自专栏智药邦
Nat Rev Drug Discov｜创新药物的临床开发时间
2021年11月10日，美国国立卫生研究院的Noel Southall等人在Nat Rev Drug Discov杂志发表文章，对过去十年中成功的药物开发的时间框架进行了总结和分析。 其中，有35种创新药物没有提供临床开发开始日期，10种药物没有提供IND申请的最初提交日期，25种药物的最初临床开发发生在美国以外，没有提供首次人体试验日期。 临床开发时间最短的两种药物都是小分子药物，这两种药物是osimertinib (奥希替尼，一种非小细胞肺癌治疗药物) 和elexacaftor (一种囊性纤维化治疗药物)。 osimertinib于2013年3月6日进入临床，其上市产品Tagrisso (泰瑞沙, osimertinib药物的商品名) 于2015年11月13日获得加速批准 (984天后)，于2017年3月31 近年来，创新药物的临床开发时间保持稳定。大多数产品在临床开发中花了十年的时间，而其他产品则需要更长的时间。然而，美国FDA的加速开发计划显然缩短了从进入临床试验到药物批准的路径。
59710编辑于 2022-06-08 - 来自专栏智药邦
Drug Discov Today｜AI：药物临床开发管理的必备工具
for managing the burgeoning complexity of clinical development in pharmaceutical R&D，文章探讨了人工智能如何成为管理药物研发中临床开发复杂性增长的关键工具 生物医学领域的深刻进步为药物研发创造了大量机遇。如今，研发人员肩负着在日益增多的治疗靶点、治疗方式和测量技术中筛选出有效方案的重任，以期将变革性药物带给患者。 临床开发的复杂性挑战 药物研发者面临的最棘手挑战（同时也是最重要的机遇）是如何应对药物开发各阶段日益增长的复杂性。这些挑战正是生物医学取得非凡成就和加速发展的直接结果。 基因组测序技术结合数十年生物分子科学研究，催生了大量潜在药物靶点及其组合，以及包括传统小分子药物、生物制剂、核酸疗法、细胞与基因疗法，以及双靶点CAR-T细胞疗法、双/三特异性抗体和抗体药物偶联物等创新疗法在内的多种治疗方式 临床试验设计：从适应症选择到终点指标确定，从入排标准制定到合格患者筛选，临床试验设计涉及药物开发中的关键决策。
53210编辑于 2025-02-25 - 来自专栏智药邦
Front Pharmacol｜DDIT：药物-疾病之间多种临床表型关联预测工具
背景 药物再利用（drug repurposing）为高速、低风险药物开发提供了一种有效方法。基于临床表型的筛选在发现一流小分子药物方面超过了基于靶点的方法。 原则上，已知药物的临床表型可分为适应症型（indication，I）、副作用（side effect，SE）和禁忌症（contraindications ，CI）。 合并这些药物-疾病相关性（DDA）的不同临床表型可以提高DDA的预测准确性。 ：（1）包括在已知药物适应症中的疾病和（2）由两种不同类型的临床表型共享的疾病。 总结 DDIT可帮助研究人员探索DDA的潜在临床表型，基于不同数据集与各自临床表型的整合，同时预测DDA的多种表型，以对患者进行药物筛选。DDIT使用药物作为可见单位，并为每种疾病建立RBM。
1.4K20编辑于 2022-11-16 - 来自专栏智药邦
进入临床试验的AI设计的药物 汇总V1.0
越来越多的AI初创企业和制药公司使用AI来发现药物，那么目前都有哪些AI设计的药物进入了临床试验？ 本文对该方面公开可获取的信息进行整理。
88220发布于 2021-06-07 - 来自专栏智药邦
Drug Discov Today｜MD安德森癌症中心：利用AI增强临床前药物发现
2021年11月25日，来自美国得克萨斯大学MD安德森癌症中心的Jason B. 导致药物创新成本增加的关键驱动因素包括后期临床损耗造成的投资损失，日益严格的监管体系（为批准设定了很高的标准），以及更高的临床试验成本（特别是对于关键试验）。 可以在整个药物发现和开发过程中应用人工智能技术（图1a）。有证据表明，临床疗效不佳是临床II期研究损耗的首要原因，强调靶点选择仍然是药物发现中最关键的决策之一。 以新疗法的形式将临床前发现转化为临床实践是临床开发中的最大挑战之一，而且临床候选药物往往在翻译过程中丢失。 该模型产生的20种化合物根据不同的标准开始合成；这些化合物中有9种在合成过程中失败，其余11种被合成和剖析，其中一种满足所有11种LO标准（图5c）。
1K21编辑于 2021-12-08 - 来自专栏DrugOne
. | 利用多向交互作用系统预测临床前药物组合效应
这项研究中，研究团队提出一个新的机器学习框架comboFM, 它可以精确地预测不同抗癌药物的组合在临床前研究中对特定癌细胞的反应，从而为系统地预筛选药物组合提供有效的手段。 ? 通过应用NCI ComboScore来计算协同评分，其中药物A和药物B的NCI ComboScore定义为药物A所有浓度p和药物B所有浓度q的预期反应和观察反应之间的偏差之和，预期反应是根据浓度为p的药物 这些实例显示了comboFM识别靶向和细胞毒性治疗的新药物组合的潜力，而这些药物已经单独用作淋巴瘤治疗，因此可能在临床应用中具有可接受的毒性特征。 这将最终加速联合疗法的临床应用，以对抗获得性耐药并提高治疗效果。 Nat Commun 11, 6136 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-19950-z
1.6K30发布于 2021-02-01 - 来自专栏生物医药
PharmaFormer 通过患者来源的类器官指导的迁移学习预测临床药物反应
然而，单个类器官培养和随后的药物反应测试既耗时又昂贵，这阻碍了其潜在的临床应用。 在开发用于临床药物反应预测的深度学习模型中，一个关键挑战在于大规模平行药物反应数据集的有限可用性。 相应的药物反应数据，特别是曲线下面积（AUC）值，从癌症药物敏感性基因组学（GDSC2）（https://www.cancerrxgene.org/，版本8.5，2023年11月6日访问）获取。 为了具体评估对临床相关药物的性能，根据FDA批准状态对药物进行注释。 药物结构以简化分子输入线列系统（SMILES）格式从DrugBank（https://go.drugbank.com/，版本5.1.12）下载，其中包含11,925种药物的SMILES表示。
41710编辑于 2026-05-23 - 来自专栏作图丫
【高分新文】Cancer Cell|肿瘤细胞系中临床相关蛋白的药物响应特征
为了填补这一空白，该工作使用反相蛋白阵列（RPPAs）生成并编辑了一个大的肿瘤细胞系对多种临床相关药物响应的的扰动蛋白表达谱。 从PubMed和clinical trial database获取文献和临床证据。 结果解析 01 构建一个大规模的高质量的癌症细胞系扰动RPPA 首先测量癌症细胞系对170中预临床和临床治疗（通常包括多个时间点）的RPPA-based蛋白质表达谱，生成高质量的扰动蛋白响应数据，包括baseline 由于时间和成本的限制和不同药物的临床相关性，该工作不是分析在所有细胞系和药物组合上的所有可能的扰动，而是采用了一种更加实际的方法，一些细胞系和药物组之前分析的频率比较高，但对依旧对其进行更广泛的药物扰动分析 最后识别到 9类药物的150种药物组合（图7B）。发现>50%识别的药物组合有在文献报道或临床研究。 然后，集中于selumetinib + MK-2206这组药物组合进行CTRPv2敏感性验证分析。
1.5K20编辑于 2022-03-29 - 来自专栏DrugOne
全球首款间充质基质细胞药物获FDA批准开展临床试验
天士力医药集团股份有限公司开发的全球首款异体脂肪间充质基质细胞（AD-MSCs）治疗急性缺血性脑卒中的药物（NR-20201），于2024年10月26日获得美国食品药品监督管理局（FDA）临床试验批准。 因此成为全球首款间充质基质细胞药物产品。
23210编辑于 2024-11-23 - 来自专栏人工智能
人工智能辅助药物研发的现状与未来：从算法到临床的跨越
人工智能辅助药物研发的现状与未来：从算法到临床的跨越现状：AI 制药的“七年之痒”1.1 管线数据：临床前繁花似锦，临床后寥寥无几维度数据（截至 2025 Q1）全球 AI-First 药物管线≈ 230 条进入临床 I 期51 条进入临床 III 期2 条（EG-007、REC-994）已获批上市0 条区域格局：美国仍占 70 % 以上；中国 14 条管线进入 I 期，仅 3 条进入 II 期 。 平台将靶点发现时间从 3–5 年缩至 12 个月 先导化合物生成GENTRL（Insilico）、Centaur Chemist（Exscientia）46 天完成纤维化靶点先导化合物；成本下降 70 % 药物重定位 RADR（Lantern Pharma）、Recursion Map4将已终止 MEK 抑制剂重新匹配到 AXIN1 突变肿瘤，2 期临床进行中 1.3 尚未跨越的鸿沟可解释性：监管机构要求“黑盒”模型给出生物学解释 结论：从“AI 设计”到“AI 成功”人工智能辅助药物研发正处在跨越鸿沟的关键期。
78810编辑于 2025-07-26 AI驱动的多肽药物设计：从预测建模到生成式AI与临床转化
二、多肽药物的药代动力学瓶颈 尽管治疗潜力巨大，多肽的临床转化长期受制于以下系统性药代动力学障碍： 2.1 快速酶解降解 多肽进入血液循环后，迅速被DPP-IV等蛋白酶识别并降解，导致活性半衰期极短（有时仅数分钟 多肽候选药物临床失败的主要驱动因素是ADMET性质缺陷。 六、临床转化案例深度解析 6.1 司美格鲁肽 — 药代动力学的理性工程 问题： 天然GLP-1骨架遭受快速酶解和肾清除，无法维持有效治疗浓度。 8.3 化学词汇表的扩展 未来生成框架必须将非经典氨基酸和多样化化学修饰纳入生成过程，使AI模型能够直接优化内在稳定性和生物利用度，从根本上弥合计算命中物与临床候选药物之间的鸿沟。 九、核心结论 维度 核心观点 范式转变 多肽药物发现正从随机筛选转向由AI与物理原理共同驱动的理性从头设计 最优架构 AI驱动生成 + 物理验证精修的闭环协同，而非任一方法的单独应用 临床差距 体外计算优化与体内疗效之间的系统偏差是当前最关键的转化障碍
34910编辑于 2026-06-24- 来自专栏智药邦
Drug Discov Today｜用生物医学知识图谱阐释药物的临床结果路径
COP是一系列关键事件：启动-中间事件-临床结果。 COP将加深我们对药物作用的生物学路径的理解。 COP概念可以加速药物发现和再利用。 摘要 在这里，我们提出了一个广义的“临床结果路径(COP)”的概念，它被定义为一系列关键的分子和细胞事件，这些事件是药物分子治疗效果的基础。 COP的阐释和前瞻性价值 这里将展示几个药物治疗案例，进一步阐释COP的概念。 例如，属于同一药理类别的两种药物往往不会产生相同的临床结果。 对这些区别的考虑对于多向药理学的研究也是至关重要的，这与药物发现和临床应用（如精神分裂症的治疗）高度相关。 任何药物有可能具有多种COP，针对不同的疾病有不同的治疗效果，这促使了药物重定位概念的兴起。 因此，确认针对新的适应症的批准药物的COP假设，可以驱动药物重定位上的创新。最近对COVID-19病人的真实世界的临床观测表明，利用COP框架对于支持药物重定位的重要性。
1.2K10编辑于 2022-04-13 SCI CHINA INFORM SCI | AI 驱动药物研发的范式革新：从技术突破到临床转化
一、药物研发的困局与AI的破局之道 传统药物研发的"四阶段困境"已成为行业共识：靶标发现的盲目性、筛选过程的低效性、临床试验的高失败率、上市后监测的滞后性。 数据显示，仅临床阶段的淘汰率就高达80%，而这背后是疾病复杂性与技术局限性的双重制约： • 肿瘤微环境的异质性导致药物响应个体差异显著，传统预测模型准确率不足60% • 单药疗法难以应对多通路驱动的疾病 这些方法通过分析药物组合的协同效应，旨在提高组合疗法的疗效、降低耐药性和副作用，为临床药物组合选择提供参考。 3. • 基因扰动匹配：DRIAD通过比对阿尔茨海默病不同病理阶段的基因表达谱与药物扰动谱，筛选出的匹莫范色林已进入Ⅱ期临床 • 多组学整合：DeepDRK融合药物结构相似性、细胞系响应数据和通路富集分数， 数据质量瓶颈：多中心临床数据的异质性（如不同测序平台的批次效应）导致模型泛化性下降，需建立跨机构的数据标准化框架 2.
96110编辑于 2026-01-08- 来自专栏智药邦
Drug Discov Today｜AI发现的药物在临床试验中的成功率如何？
人工智能技术正在进入药物发现领域。因此，越来越多的药物和疫苗利用人工智能来发现。然而，这些分子能否在临床试验中取得成功仍然是个问题。 我们认为，这表明人工智能在设计或识别具有类似药物特性的分子方面具有很强的能力。在临床II期，尽管样本量有限，但成功率达到了40%，与行业历史平均水平相当。 也许最重要的问题是人工智能发现的分子的质量，特别是它们在临床试验中的安全性和有效性。为了开始回答其中的一些问题，我们对全行业人工智能发现的药物和疫苗管线进行了首次分析，特别关注临床成功率。 然而，当我们更仔细地研究人工智能发现的分子的II期临床数据时，我们会发现一个更微妙的情况：在II期临床后停止或中止的六个候选药物中，只有两个是由于负面结果数据造成的，其他四个候选药物则是由于业务重点转移 这些技术有助于缩小分子设计与临床疗效之间的差距，并进一步提高临床试验成功率，使其超过历史平均水平。归根结底，人工智能在药物研发中的应用前景是为患者提供更快、更好、更便宜的创新药物。
68310编辑于 2024-05-29 - 来自专栏DrugOne
BenevolentAI | 基于知识图谱发现的COVID-19潜在治疗药物进入临床试验
BenevolentAI借助生物医学知识图谱确定了一种可能的药物“ Baricitinib”，可以抑制COVID-19感染并减少炎症损伤，目前已用于感染患者的临床试验。 ? BenevolentAI宣布，之前被确认为COVID-19的潜在治疗药物Baricitinib将进入临床测试，以治疗这种疾病。 ? 该药物进入临床试验的速度反映了全球大流行的紧迫性以及AI和先进技术在促进发现治疗及其对患者的潜在影响方面的重要性。 “为COVID-19开发潜在的治疗药物是至关重要的人道主义使命的一部分。为了取得成功，必须将资源、数据和专业知识与政府、学术界和其他公司结合起来，期待看到Baricitinib临床研究的结果。” 缺乏的是一种能治疗感染者的特异性药物，并且最好能减少病毒的脱落和随后的传播。随着暴发的继续，此类试验的结果将对临床护理至关重要，预计这种治疗将提高死亡率并减轻医院和ICU在全球范围内的压力。
81550发布于 2021-02-01 - 来自专栏DrugOne
. | 21世纪药物临床试验成功率的动态评估
在药物开发过程中，两个核心问题始终备受关注：（1）药物在临床试验中的成功率是多少？（2）这一成功率随时间如何变化？ 揭示药物研发成功率的长期演变规律 药物临床试验整体成功率呈“先降后稳”趋势。药物临床试验的整体成功率（OSR）自21世纪初起持续下降，并在近年趋于稳定。 药物重定位面临现实瓶颈，成功率低于行业预期。药物重定位项目的临床成功率并未显著高于传统研发模式。 打造药物临床成功率动态评估平台 为实现药物临床成功率（ClinSR）的自动化、动态化和个性化评估，该团队构建了开放式在线平台ClinSR.org，集成了自动数据采集、个性化分析和临床开发路径重建三大核心功能 自动化数据更新与动态分析：平台通过对接ClinicalTrials.gov和FDA官网接口，定期自动采集并整合多源临床信息，结合WHO ICD-11、DrugBank和TTD等数据库，实现临床成功率的实时更新与可视化分析
34010编辑于 2025-12-17
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