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天然药物+临床样本+化合物库，三大找药物靶思路_MedChemExpress (MCE)
Section.01思路1：以药找靶——天然药物的靶点确定以药找靶，即已知药物具有活性，寻找药物作用靶点，其核心思路是利用已知的药物或活性分子作为探针，从复杂的生物体系中钓取其直接作用的蛋白质靶点。 随后选取粗筛Top50的潜在作用靶点与槲皮素糖苷进行逐一对接筛选，发现其中TOP5的靶点中有两个与抗炎抗氧化相关的关键PDE家族成员PDE10A2和PDE4B，其中PDE4B抑制剂因其抗炎作用而广为人知 Section.02思路2：基于疾病临床样本——BACE1靶点的发现道理很简单，对比疾病人群的临床样本与正常对照，筛选出疾病发生发展过程中表达水平或功能发生显著改变的关键生物分子，如蛋白质、差异基因等。 Step1.样本处理：疾病模型的建立临床样本并不是拿过来就能直接用的！ ，涵盖用于探索性研究和临床批准的靶向药物，以及临床上用于肉瘤患者治疗的一线和二线化疗药物[6]。
19510编辑于 2026-07-06- 来自专栏DrugOne
ACS Fall 2025 |12个最新公布的临床候选药物
在镰状细胞病小鼠与非人灵长类模型中，HbF 诱导效果优于临床常用的羟基脲。 展现出良好的溶解度、渗透性和强效的前临床疗效。 4、PF-07293893（Pfizer） Ph-1 | AMPK γ3 激活剂 面向心力衰竭治疗，通过片段基药物设计发现。 在炎症性肠病模型中疗效可比肩抗体药物。 8、AZD0233（AstraZeneca） Ph-1 | CX3CR1 拮抗剂 针对 CX3CL1–CX3CR1 轴，应用于扩张型心肌病。 10、TYRA-200（Tyra Biosciences） Ph-1 | 共价 FGFR2 抑制剂 克服现有 FGFR 抑制剂耐药突变。 在胆管癌及其他 FGFR2 突变驱动癌中实现显著肿瘤回缩。 总结 分子胶与蛋白降解 正在快速进入临床。 肽类与宏环分子 在放射配体和 PPI 靶向中展现潜力。 耐药克服与新型作用机制 成为焦点（如 FGFR2、WRN、PIP4K2C）。
43710编辑于 2025-09-02 - 来自专栏智药邦
Nat Chem Biol｜临床前药物发现中的机器学习
药物发现和开发是一项既费力又费钱且耗时的复杂过程。从靶点识别到药物上市，整个过程可能长达12年，耗资超过25亿美元，但成功率却不足10%。 新药研发涉及多个复杂环节，包括靶点识别、化合物筛选、活性验证、作用机制阐明及临床前和临床试验等。传统的药物筛选方法，如高通量筛选（HTS），尽管可以大规模测试化合物库，但成本高昂且耗时。 据统计，从候选药物进入临床试验到最终上市的成功率仅为10%左右，大部分候选药物在临床试验阶段因缺乏疗效、毒性过高或不符合市场需求等原因而失败。 ML在药物研发中的应用 在这篇文章中，作者概述了各种机器学习方法在一系列疾病领域的小分子疗法临床前药物发现中的应用。 药物特性预测 药物的溶解度、ADMET特性等是决定其临床成功与否的关键因素。ML算法在这些特性的预测中表现出色。
59110编辑于 2024-07-30 - 来自专栏DrugOne
为什么90%的临床药物开发会失败,如何改进?
1 现状-药物研发成功率低 药物的发现和优化是一个漫长、昂贵和高风险的过程，平均需要超过10-15年的时间，每种新药获批临床使用的平均成本超过10-20亿美元。 存在如此高失败率有4种可能原因：缺乏临床疗效（40-50%）、毒性不可控（30%）、成药性差（10-15%）、缺乏市场需求和产品规划策略不善（10%）。 在药物优化过程中对药物特性的标准进行了严格选择，包括溶解度、渗透性和代谢稳定性等。然而，临床药物开发的总体成功率并没有明显提高，仍保持在10%-15%的低水平。（4）优化药物开发战略规划。 在过去几十年里，每一环节均受到严格地优化和验证，同时已经成功的策略在药物开发过程中被正确地实施，但是临床药物开发的总体成功率仍然很低，仅为10%-15%。 图1. 合理的期望是将现有10%-15%的成功率提升至30%-40%，这是很为显著的提升，这可以显著降低药物研发的资金成本和时间成本，从而更加有效地、尽早地研发治疗各种人类疾病的药物。
1.3K20编辑于 2022-11-28 - 来自专栏智药邦
Nat Rev Drug Discov｜创新药物的临床开发时间
2021年11月10日，美国国立卫生研究院的Noel Southall等人在Nat Rev Drug Discov杂志发表文章，对过去十年中成功的药物开发的时间框架进行了总结和分析。 其中，有35种创新药物没有提供临床开发开始日期，10种药物没有提供IND申请的最初提交日期，25种药物的最初临床开发发生在美国以外，没有提供首次人体试验日期。 elexacaftor的IND于2016年12月12日开放，该药的三联疗法Trikafta于2019年10月21日 (1043天后) 获得批准。 用于COVID-19的remdesivir的NDA于2020年8月7日提交，2020年10月22日获得批准。同样，这也得益于2020年5月1日的事先紧急使用授权。 近年来，创新药物的临床开发时间保持稳定。大多数产品在临床开发中花了十年的时间，而其他产品则需要更长的时间。然而，美国FDA的加速开发计划显然缩短了从进入临床试验到药物批准的路径。
61910编辑于 2022-06-08 - 来自专栏智药邦
Drug Discov Today｜AI：药物临床开发管理的必备工具
for managing the burgeoning complexity of clinical development in pharmaceutical R&D，文章探讨了人工智能如何成为管理药物研发中临床开发复杂性增长的关键工具 临床开发的复杂性挑战 药物研发者面临的最棘手挑战（同时也是最重要的机遇）是如何应对药物开发各阶段日益增长的复杂性。这些挑战正是生物医学取得非凡成就和加速发展的直接结果。 基因组测序技术结合数十年生物分子科学研究，催生了大量潜在药物靶点及其组合，以及包括传统小分子药物、生物制剂、核酸疗法、细胞与基因疗法，以及双靶点CAR-T细胞疗法、双/三特异性抗体和抗体药物偶联物等创新疗法在内的多种治疗方式 临床试验设计：从适应症选择到终点指标确定，从入排标准制定到合格患者筛选，临床试验设计涉及药物开发中的关键决策。 文件编制与监管提交：新药申请（NDA）通常超过10,000页，涵盖临床试验数据、生产细节和PK/PD数据。NDA编制需6-12个月，监管审查还需6-10个月。
57610编辑于 2025-02-25 - 来自专栏智药邦
Front Pharmacol｜DDIT：药物-疾病之间多种临床表型关联预测工具
背景 药物再利用（drug repurposing）为高速、低风险药物开发提供了一种有效方法。基于临床表型的筛选在发现一流小分子药物方面超过了基于靶点的方法。 合并这些药物-疾病相关性（DDA）的不同临床表型可以提高DDA的预测准确性。 ：（1）包括在已知药物适应症中的疾病和（2）由两种不同类型的临床表型共享的疾病。 表1-3表明，对于这三种类型的DDA，DDIT所发现的前10个可能的DDA，大部分能被新的数据库验证。 总结 DDIT可帮助研究人员探索DDA的潜在临床表型，基于不同数据集与各自临床表型的整合，同时预测DDA的多种表型，以对患者进行药物筛选。DDIT使用药物作为可见单位，并为每种疾病建立RBM。
1.4K20编辑于 2022-11-16 - 来自专栏智药邦
进入临床试验的AI设计的药物 汇总V1.0
越来越多的AI初创企业和制药公司使用AI来发现药物，那么目前都有哪些AI设计的药物进入了临床试验？ 本文对该方面公开可获取的信息进行整理。
91020发布于 2021-06-07 - 来自专栏智药邦
Drug Discov Today｜MD安德森癌症中心：利用AI增强临床前药物发现
开发一种新药通常需要10-15年，成本高达28亿美元，而80-90%在临床上失败。其中临床II期PoC（proof-of-concept）试验的失败次数最多。 导致药物创新成本增加的关键驱动因素包括后期临床损耗造成的投资损失，日益严格的监管体系（为批准设定了很高的标准），以及更高的临床试验成本（特别是对于关键试验）。 可以在整个药物发现和开发过程中应用人工智能技术（图1a）。有证据表明，临床疗效不佳是临床II期研究损耗的首要原因，强调靶点选择仍然是药物发现中最关键的决策之一。 以新疗法的形式将临床前发现转化为临床实践是临床开发中的最大挑战之一，而且临床候选药物往往在翻译过程中丢失。 发现四种化合物在生化测定中具有活性，两种化合物在基于细胞的测定中具有活性，最佳化合物在生化和基于细胞的测定中，IC50值接近10 nM。
1.1K21编辑于 2021-12-08 - 来自专栏智药邦
辉瑞｜用10年时间，将药物临床成功率从2%提升到21%的经验和教训
该定律是从统计数据中得来的：在1950-2010年间，每10亿美元（经通货膨胀修正）的药物研发费用投入，获得的FDA批准的新药数量，大约每9年减半。 医药研发中的 Eroom 定律 将药物研发效率（以全球生物技术和制药业每10亿美元的研发支出所带来的新药数量来衡量）稳定地下降的趋势定义为Eroom定律。 这些努力为包括 COVID-19疫苗在内的项目的有效和快速推进奠定了坚实的基础，并使辉瑞端到端临床成功率在过去10年中从2%增加到21%，增加了10倍。 2021年12月15日，来自辉瑞的多位专家在Drug Discovery Today杂志发表文章，总结了过去10年间辉瑞提升药物临床成功率的经验和教训。 以下是全文主要内容（有补充）。 过去10年的前5年，辉瑞的临床成功率一直落后于行业基准。在2010 年，其端到端的成功率仅为2%，不到同年行业基准5%的一半。
1.3K20编辑于 2021-12-28 - 来自专栏用户7627119的专栏
2021年全球最贵药物TOP10
近日，美国药品价格跟踪网站GoodRx公布了全球10大最贵药物榜单。 同时，整体来看TOP10主要以罕见病药物为主。 不过，近年来针对遗传性视网膜营养不良相关药物的研发正在增加，已有多款处于临床后期。 在每个阶段，患者需要使用不同数量的药物，但通常每年需要使用约168瓶。 10、Soliris Alexion的Soliris于2007年3月获得FDA批准上市，用于治疗成人和儿童阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH），随后又被批准用于非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）。
1.3K10编辑于 2022-09-21 - 来自专栏DrugOne
. | 利用多向交互作用系统预测临床前药物组合效应
这项研究中，研究团队提出一个新的机器学习框架comboFM, 它可以精确地预测不同抗癌药物的组合在临床前研究中对特定癌细胞的反应，从而为系统地预筛选药物组合提供有效的手段。 ? 通过应用NCI ComboScore来计算协同评分，其中药物A和药物B的NCI ComboScore定义为药物A所有浓度p和药物B所有浓度q的预期反应和观察反应之间的偏差之和，预期反应是根据浓度为p的药物 ，将最具协同作用的药物组合（观察到的NCI ComboScore值在前10%的药物组合）标记为正类别，将其余组合（低协同、加性和拮抗组合）标为负类。 这些实例显示了comboFM识别靶向和细胞毒性治疗的新药物组合的潜力，而这些药物已经单独用作淋巴瘤治疗，因此可能在临床应用中具有可接受的毒性特征。 这将最终加速联合疗法的临床应用，以对抗获得性耐药并提高治疗效果。
1.7K30发布于 2021-02-01 - 来自专栏生物医药
PharmaFormer 通过患者来源的类器官指导的迁移学习预测临床药物反应
然而，单个类器官培养和随后的药物反应测试既耗时又昂贵，这阻碍了其潜在的临床应用。 为了具体评估对临床相关药物的性能，根据FDA批准状态对药物进行注释。 这些结构使用字节对编码（BPE）策略进行编码，生成了一个大小为10,000的药物结构字典。 均方误差（MSE）被用作损失函数，然后使用学习率为1×10^-5的Adam优化器对模型进行优化。采用五折交叉验证策略来确保模型的鲁棒性，每个折涉及在80%的数据上进行训练，在剩余的20%上进行验证。 在微调期间，学习率保持在1×10^-5，以便根据新数据进行仔细调整，并根据验证损失实施提前停止以防止过拟合。还应用了L2正则化和dropout来稳定小数据集上的训练。
45310编辑于 2026-05-23 - 来自专栏作图丫
【高分新文】Cancer Cell|肿瘤细胞系中临床相关蛋白的药物响应特征
为了填补这一空白，该工作使用反相蛋白阵列（RPPAs）生成并编辑了一个大的肿瘤细胞系对多种临床相关药物响应的的扰动蛋白表达谱。 然后基于机器学习分析，为了特征选择和交叉验证具有足够的统计能力，在R10细胞系中检测了含有RPPA扰动数据和药物敏感性数据的化合物。 只有lapatinib（n = 13个细胞系）和GSK690693（n = 10个细胞系）能够产生统计意义上的评估模型。 针对耐药通路，当发现（1）AUC与下调通路或存在正相关，或（2）AUC与上调通路或存在负相关时，预测药物为候选组合。基于相关性系数排秩，选出每种药物的top 10组合。 其次，下面的研究主要集中于两种药物，lapatinib和GSK690693，它们至少在10个不同细胞系中有RPPA蛋白何药物敏感性数据，为了评估所有蛋白markers对药物敏感性的整体预测表现，使用了一个比较严格的机器学习方法
1.5K20编辑于 2022-03-29 - 来自专栏DrugOne
全球首款间充质基质细胞药物获FDA批准开展临床试验
天士力医药集团股份有限公司开发的全球首款异体脂肪间充质基质细胞（AD-MSCs）治疗急性缺血性脑卒中的药物（NR-20201），于2024年10月26日获得美国食品药品监督管理局（FDA）临床试验批准。 因此成为全球首款间充质基质细胞药物产品。
25410编辑于 2024-11-23 - 来自专栏人工智能
人工智能辅助药物研发的现状与未来：从算法到临床的跨越
人工智能辅助药物研发的现状与未来：从算法到临床的跨越现状：AI 制药的“七年之痒”1.1 管线数据：临床前繁花似锦，临床后寥寥无几维度数据（截至 2025 Q1）全球 AI-First 药物管线≈ 230 条进入临床 I 期51 条进入临床 III 期2 条（EG-007、REC-994）已获批上市0 条区域格局：美国仍占 70 % 以上；中国 14 条管线进入 I 期，仅 3 条进入 II 期 。 平台将靶点发现时间从 3–5 年缩至 12 个月 先导化合物生成GENTRL（Insilico）、Centaur Chemist（Exscientia）46 天完成纤维化靶点先导化合物；成本下降 70 % 药物重定位 RADR（Lantern Pharma）、Recursion Map4将已终止 MEK 抑制剂重新匹配到 AXIN1 突变肿瘤，2 期临床进行中 1.3 尚未跨越的鸿沟可解释性：监管机构要求“黑盒”模型给出生物学解释 结论：从“AI 设计”到“AI 成功”人工智能辅助药物研发正处在跨越鸿沟的关键期。
83710编辑于 2025-07-26 AI驱动的多肽药物设计：从预测建模到生成式AI与临床转化
二、多肽药物的药代动力学瓶颈 尽管治疗潜力巨大，多肽的临床转化长期受制于以下系统性药代动力学障碍： 2.1 快速酶解降解 多肽进入血液循环后，迅速被DPP-IV等蛋白酶识别并降解，导致活性半衰期极短（有时仅数分钟 多肽候选药物临床失败的主要驱动因素是ADMET性质缺陷。 短时MD模拟（10–50 ns）： 以RMSD急剧波动、氢键网络解体为失败判据筛除热力学不稳定设计 3. 8.3 化学词汇表的扩展 未来生成框架必须将非经典氨基酸和多样化化学修饰纳入生成过程，使AI模型能够直接优化内在稳定性和生物利用度，从根本上弥合计算命中物与临床候选药物之间的鸿沟。 九、核心结论 维度 核心观点 范式转变 多肽药物发现正从随机筛选转向由AI与物理原理共同驱动的理性从头设计 最优架构 AI驱动生成 + 物理验证精修的闭环协同，而非任一方法的单独应用 临床差距 体外计算优化与体内疗效之间的系统偏差是当前最关键的转化障碍
55310编辑于 2026-06-24- 来自专栏智药邦
Drug Discov Today｜用生物医学知识图谱阐释药物的临床结果路径
COP是一系列关键事件：启动-中间事件-临床结果。 COP将加深我们对药物作用的生物学路径的理解。 COP概念可以加速药物发现和再利用。 摘要 在这里，我们提出了一个广义的“临床结果路径(COP)”的概念，它被定义为一系列关键的分子和细胞事件，这些事件是药物分子治疗效果的基础。 COP的阐释和前瞻性价值 这里将展示几个药物治疗案例，进一步阐释COP的概念。 例如，属于同一药理类别的两种药物往往不会产生相同的临床结果。 对这些区别的考虑对于多向药理学的研究也是至关重要的，这与药物发现和临床应用（如精神分裂症的治疗）高度相关。 任何药物有可能具有多种COP，针对不同的疾病有不同的治疗效果，这促使了药物重定位概念的兴起。 因此，确认针对新的适应症的批准药物的COP假设，可以驱动药物重定位上的创新。最近对COVID-19病人的真实世界的临床观测表明，利用COP框架对于支持药物重定位的重要性。
1.2K10编辑于 2022-04-13 - 来自专栏DrugOne
BenevolentAI | 基于知识图谱发现的COVID-19潜在治疗药物进入临床试验
BenevolentAI借助生物医学知识图谱确定了一种可能的药物“ Baricitinib”，可以抑制COVID-19感染并减少炎症损伤，目前已用于感染患者的临床试验。 ? BenevolentAI宣布，之前被确认为COVID-19的潜在治疗药物Baricitinib将进入临床测试，以治疗这种疾病。 ? 该药物进入临床试验的速度反映了全球大流行的紧迫性以及AI和先进技术在促进发现治疗及其对患者的潜在影响方面的重要性。 “为COVID-19开发潜在的治疗药物是至关重要的人道主义使命的一部分。为了取得成功，必须将资源、数据和专业知识与政府、学术界和其他公司结合起来，期待看到Baricitinib临床研究的结果。” 缺乏的是一种能治疗感染者的特异性药物，并且最好能减少病毒的脱落和随后的传播。随着暴发的继续，此类试验的结果将对临床护理至关重要，预计这种治疗将提高死亡率并减轻医院和ICU在全球范围内的压力。
84450发布于 2021-02-01 - 来自专栏智药邦
Drug Discov Today｜AI发现的药物在临床试验中的成功率如何？
人工智能技术正在进入药物发现领域。因此，越来越多的药物和疫苗利用人工智能来发现。然而，这些分子能否在临床试验中取得成功仍然是个问题。 在过去10年中，这一数字呈指数级增长，年复合增长率超过60%。这表明，人工智能在研发领域的"浪潮"已经在药物发现和临床试验阶段出现。 目前，人工智能发现的小分子药物所占比例最大（2023 年>30%），疫苗（∼10%）和抗体（∼5%）所占比例较小。最后，一些针对人工智能发现的靶点设计的分子已进入临床，占2023年管线的 >30%。 在II期，10个人工智能发现的分子已完成试验，其中4个获得成功。这意味着成功率为40%，符合30-40%的行业历史平均水平。 本分析有三点需要注意：(i) 样本规模较小，尤其是临床成功率。 5%-10%增加到9%-18%。
73610编辑于 2024-05-29
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