ICH规划先进制造指南，先从工艺建模和AI入手

以下文章来源于识林，作者识林-实木

*题图仅作示意用。

近日，ICH采纳并发布思考性文件《提议的ICH指导原则工作以促进先进药品制造的采用》，旨在制定全球范围内协调统一的监管指南，切实推动先进制造技术在药品研发与生产中的应用与规范。

ICH指出当前指南无法完全覆盖部分新兴制造领域，亟需制定新指南或对现有指南进行修订。这也是广大药企所期待的，因当前主要监管机构的先进制造指南均有欠缺（多集中在连续制造领域）。在GXP的高度监管领域，企业“用好”新技术的前提还是“敢用”。

另外，从内容看这份文件应该就是FDA在2025年ICH新加坡大会上提出的先进制造思考性文件。

三大核心主题是工艺建模（含AI），持续工艺确认和分布式制造

文件通过梳理近年来公开征询中识别的问题，聚焦三大重点领域：工艺建模、持续工艺确认、去中心化或分布式制造。文件特别针对模型验证与AI模型进行了专门阐述。

工艺建模（Process Modelling）

在工艺建模方面，文件提出以下监管关注问题：

当模型用于工艺控制时，对中间产品检测和产品放行检测的预期要求；

药品制造模型基于风险的验证的预期要求；

模型在整个生命周期内维护方法的预期要求，特别是对频繁更新的工艺模型（如具备学习与自我调整能力的AI模型）。

文件特别强调，工艺建模面临的全球性挑战在于建立有效的模型验证框架。ICH质量实施工作组（QIWG）于2011年12月发布的《考量要点》（Points to Consider，识林会员可点击本文中链接查阅）未涉及将模型风险与模型验证及生命周期管理活动相关联的科学与监管考量。工艺模型开发、实施、持续改进及变更管理方面缺乏协调统一的监管框架，阻碍了工艺模型的实施。

新型AI模型提出更多挑战。随着监管机构在AI模型方面积累经验，ICH制定关于工艺模型的新指南可提供一个全面的框架，其原则也将适用于AI模型。

持续工艺确认（Continuous Process Verification）

在持续工艺确认方面，文件指出药企两个关注问题：

如何利用传统与持续工艺确认方法支持采用先进技术的药品生产；

不同区域对持续工艺确认的监管方法可否实现协调。

去中心化或分布式制造（Decentralised or Distributed Manufacturing）

在去中心化或分布式制造方面，问题在于：

应如何定义去中心化或分布式制造；当药品质量体系（PQS）的各组成部分并非全部位于同一物理地点时，对PQS的预期要求是什么；

当所有生产单元不位于同一物理地点时，对PQS与产品放行的预期要求是什么；

在多个地点生产较小批量产品的小型生产单元是否存在特殊的监管考量，例如稳定性试验、公用系统与设备确认、工艺确认。

值得一提的是，在这个领域动作最为瞩目的是英国MHRA，该机构曾于2025年发布一系列分布式制造指南文件，意图引领技术发展。

ICH多次引述的《考量要点》中的模型验证思路

文件反复引述《考量要点》，其5.3节阐述的模型验证思路是：

建立基准比对。验证的核心在于证明模型预测与标准参考方法（如传统溶出度试验）之间的一致性。通过并行测试，确保模型作为“数字化替代手段”时，其准确度能够达到甚至超过传统的理化检测标准。

双重数据集校验。首先通过内部交叉验证评估模型的拟合能力，更重要的是必须引入外部独立数据集（未参与建模的批次数据）进行挑战，以证明模型在实际应用中具备可靠的泛化能力，防止过拟合。

放大稳健性。特别是在近红外（NIR）等在线监测应用中，验证需覆盖环境波动、设备差异及原料来源变更等现实变异因素，确保模型在生产线上的稳健表现。

风险驱动的分级。对直接影响放行检测的“高影响模型”执行最严苛的验证规程，而对仅用于研发参考的“低影响模型”则可简化流程，实现验证资源的高效分配。

质量体系的闭环。通过将其纳入PQS，建立明确的模型更新触发机制（如原料、设备变更），确保模型在长期运行中始终处于受控状态。

从文件措辞可以看出，ICH深知早在15年前发布的《考量要点》已无法有效促进和引导当今的先进制造技术。

ICH的指南规划：先从工艺建模和AI入手

关于指南制定计划，文件提出将采取分阶段、分步骤的方式，例如分别制定三份指南，各指南分别针对不同主题领域。

文件明确，优先第一步是制定一份关于工艺模型的ICH新指南，为工艺模型提供框架，促进技术广泛采纳，加速药品研发与生产。该指南将澄清《考量要点》中关于工艺模型实施与使用的监管预期，包括申报资料中需提交的模型相关文件及生命周期内的模型更新要求。

与此同时，ICH还将基于科学与监管考量修订上述《考量要点》，将模型风险与其预期用途及决策后果相关联。

由于工艺模型可能成为去中心化或分布式制造控制策略的组成部分，工艺模型新指南可为未来其他潜在议题（即持续工艺确认和去中心化或分布式制造）提供支撑，从而有助于制定另外两份指南。