Nat. Microbiol. | 解读人类微生物组研究中的多组学整合策略

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多组学研究正在推动人类微生物组研究迈向系统层面，使研究人员能够从多个分子层级同时解析宿主–微生物互作。然而，尽管相关数据迅速增长，其分析仍面临概念、方法和计算层面的多重挑战。与此同时，各类整合方法不断涌现，使研究人员在方法选择上面临更高复杂度。

本综述系统梳理了人类微生物组研究中的多组学整合方法，并以“研究问题”为核心组织框架，强调不同方法所回答的生物学问题差异，包括分子层之间的相互作用、疾病相关变化、患者分层以及潜在机制解析。研究人员旨在提供一个清晰、系统的指南，帮助研究者根据具体问题选择最合适的方法。

多组学驱动的微生物组研究新范式

人类微生物组已成为生物医学研究的重要前沿。大量研究表明，微生物组与多种疾病密切相关，但其背后的分子机制仍未完全阐明。这一瓶颈限制了研究成果向临床应用的转化。

多组学研究试图通过整合宏基因组、转录组、代谢组、蛋白组以及宿主基因组等多层信息，从系统层面解析复杂的宿主–微生物互作。随着技术进步和成本下降，大规模多组学数据迅速积累，例如iHMP等项目提供了前所未有的数据资源。

然而，这些数据具有高度异质性，包括维度差异、稀疏性、分布差异以及技术偏差，使得整合分析极具挑战。同时，方法种类繁多，也增加了研究人员的选择难度。

图1：多组学微生物组研究发展趋势（不同组学组合随时间增长）。

多组学整合方法的分类框架

研究人员指出，多组学整合方法可以从多个维度进行分类，包括整合阶段（早期/中期/后期）、算法类型（统计、网络、机器学习等）、整合分辨率以及数据特性。

但最关键的分类维度是研究问题本身。围绕这一维度，多组学研究主要聚焦四类核心问题：

1）不同分子层如何相互作用

2）疾病中分子层如何发生变化

3）如何基于多组学对患者进行分层

4）这些关联背后的机制是什么

这一问题驱动框架成为整个综述的核心组织逻辑。

图2：多组学整合方法的分类体系与四大研究问题框架。

分子层之间如何相互作用

理解不同组学层之间的关系，是多组学研究的基础。例如，微生物组成如何影响代谢物水平，或基因表达如何反映功能活动。

研究人员首先从全局关联角度出发，通过样本间距离矩阵比较不同组学之间的一致性。例如Mantel检验、Procrustes分析等方法，可用于评估不同组学在整体层面的相关性。这类方法的优势在于避免特征维度差异带来的偏差，但其缺点是难以解释具体机制。

进一步的方法基于潜在变量建模，将高维数据映射到低维空间，以捕捉跨组学的共同变化。例如PLS、CCA以及MOFA等方法，可以揭示潜在的生物过程。

然而，仅有全局关联不足以解释机制。因此，研究人员进一步关注特征级关联。通过相关性分析和网络构建，可以识别具体分子之间的关联，例如某些菌群与代谢物之间的关系。加权网络方法（如WGCNA）进一步揭示模块结构。

另一类方法关注跨组学预测，即利用一个组学预测另一个组学。例如通过微生物组预测代谢组，从而推断功能关系。这类方法通常依赖机器学习模型。

图3：多组学关联分析框架（全局关联、特征关联与跨组学预测）。

分子层在疾病中如何变化

多组学研究的重要目标之一是揭示疾病相关变化。首先可以比较不同组学与疾病表型的整体关联程度。例如使用PERMANOVA或机器学习模型评估各组学的预测能力。

进一步，研究人员关注多组学整合是否能够提升疾病预测能力。早期整合方法将所有特征拼接后建模，而后期整合方法则结合多个模型结果。研究表明，在某些疾病中，多组学整合确实优于单组学，但在另一些情况下优势有限。

在更精细层面，研究人员致力于识别多组学疾病标志物。这可以通过统计检验、网络分析或潜变量方法实现。例如MOFA和DIABLO可以识别与疾病相关的潜在分子模式。

此外，因果分析方法（如中介分析）可用于解析不同组学之间的因果关系，例如微生物是否通过代谢物影响宿主健康。

图4：疾病相关多组学分析框架（关联评估、预测建模与标志物识别）。

如何基于多组学对患者进行分层

多组学数据为患者分型提供了新的维度。通过整合不同组学信息，研究人员可以识别具有不同分子特征的亚群，从而揭示疾病异质性。

传统聚类方法可以应用于单组学数据，但多组学聚类更为复杂。方法如相似性网络融合（SNF）通过构建并融合不同组学的样本网络，实现综合分群。

此外，潜变量模型（如iCluster）和图神经网络方法（如MOGONET）也被用于多组学聚类。这些方法能够在共享空间中整合不同组学信息，从而提高分群的生物学意义。

图5：多组学患者分层方法（网络融合与潜变量模型）。

如何解析多组学关联背后的机制

仅仅发现关联并不足够，理解其生物学机制才是关键。为此，研究人员提出引入已有生物学知识进行整合分析。

一种方法基于代谢网络，通过已知的酶反应关系连接基因、代谢物和微生物，从而推断代谢来源。例如MIMOSA等方法可预测某些代谢物是否由微生物产生。

另一种方法基于生物通路，将分子映射到功能通路，从而识别疾病相关路径。这种方法提高了结果的可解释性。

此外，序列驱动方法通过将基因、转录本和蛋白质映射到统一参考框架，实现跨组学整合。例如通过联合分析宏基因组和转录组，可以区分基因丰度变化与表达变化。

图6：基于先验知识的多组学机制解析（代谢网络、通路与序列整合）。

结论与展望

多组学整合正在推动微生物组研究从相关性分析迈向机制解析。然而，该领域仍面临若干关键挑战，包括缺乏统一的评估标准、结果可重复性不足以及模型解释性有限。

未来的发展方向包括：

• 进一步发展适用于复杂设计（如纵向数据）的模型，
• 引入人工智能方法以处理高维非线性关系，
• 以及强化结果验证与跨数据集泛化能力。

研究人员认为，多组学整合将成为理解微生物组–宿主互作的核心工具，并在精准医学中发挥重要作用。

整理 | DrugOne团队

参考资料

Muller, E., Bamberger, T. & Borenstein, E. Navigating multi-omic integration methods for human microbiome research. Nat Microbiol (2026).

https://doi.org/10.1038/s41564-026-02328-0

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