当模型越来越强，AIDD 真正稀缺的东西是什么？

有些模型结果看起来特别漂亮，但一落到真实项目，根本不是那么回事。

做 AIDD 久一点的人，对这种感觉大概都不陌生。

图画得很好，分数也很好，论文里看起来几乎没有明显短板；可一旦往前走一步，进到真实的设计、合成、测试和迭代里，很多原本在 paper 上成立的东西，突然就不再那么成立了。

这几年，AIDD 尤其是小分子领域，进展当然是非常快的。结构预测、多模态建模、生成式模型、主动学习、自动化实验平台，一个接一个地往前推。站在技术演进的视角看，这个领域几乎一直处在火热的状态里。

但如果把视角从模型能力稍微往外挪一点，就会发现一个更值得反复想的问题：

AIDD 下一阶段真正稀缺的，可能不只是更强的模型，而是更接近真实药物发现的问题定义。

这句话听起来有点抽象，但我越来越觉得，它可能正是理解这个领域下一波高质量创新的一个关键入口。

01｜我们曾经以为，问题主要在模型里

过去几年，AIDD 的很多工作，核心逻辑其实都很熟悉：给定一个任务、一个数据集、一个评价指标，然后努力把模型做得更强一点，把分数再往上推一点。

这条路线当然有价值。没有这些基础工作，也不会有今天这么丰富的方法生态。

但问题在于，药物发现本身并不是一个被天然定义好的机器学习任务。它不是一张干净的监督学习表格，也不是一个边界清晰的优化问题。它更像是在一个噪声很大、反馈很慢、约束很多、目标还会不断变化的系统里做决策。

在这种系统里，预测更准当然重要，但它并不自动等于“更接近真实问题”。

很多时候，我们以为自己在优化药物发现，实际上优化的是一个被过度简化之后的代理任务；我们以为自己在验证模型的泛化能力，实际上验证的可能只是模型对现有数据分布的复用能力；我们以为自己在生成候选分子，实际上生成的只是一些在指标上好看、但在项目中难以前进的结构。

这也是为什么，很多 AIDD 论文技术上很完整，结果也很漂亮，但读完以后，总会隐约有一种感觉：它离真实项目推进，似乎还差着一层东西。

那一层东西，往往不是模型少了几个参数，也不是网络结构再改一个模块就能解决。它更像是：问题本身设得还不够真。

所以我现在越来越倾向于把 AIDD 的下一阶段理解成一次问题重构，而不只是一次模型升级。

02｜结构越来越强，不等于答案自动出现

这种变化，在结构建模上其实已经很明显了。

过去一段时间，结构生物学和 AI 的结合极大地抬高了整个领域的期待。大家会自然地觉得：只要结构越来越准，后面的事情是不是就会顺理成章？

但真正做小分子的人通常很快就会意识到，结构很重要，却从来不是全部答案。

因为药物发现关心的，从来不只是“某个复合物在某一时刻看起来像什么”，而是这个口袋到底有多稳定，这个构象是不是可利用的，分子进入体系以后会不会发生重排，变构位点能不能被真正调动起来，溶剂、柔性和能量地形会不会把原本那张很漂亮的 pose 图推翻。

换句话说，静态结构很有价值，但它并不能天然替代动态过程、物理约束和实验现实。

所以，今天真正值得关注的方向，已经不只是能不能把结构看得更准，而是能不能把结构、动力学、能量、不确定性和实验验证更自然地接起来。真正有说服力的工作，不只是给出一个结果，还能解释这个结果为什么可靠、在哪些条件下会失效、以及它对后续设计意味着什么。

从这个角度看，AIDD 里有分量的创新，正在慢慢从会不会预测转向能不能形成机制层面的理解。

一旦问题走到机制层面，模型就不再只是一个做分数的工具，而开始真正参与科学判断。

03｜生成式模型的分水岭，不在 novelty，而在交付

类似的变化，也发生在生成式模型上。

前几年生成式模型最打动人的地方，是它似乎一下子把化学空间打开了。模型能生成大量新颖分子，能做 scaffold hopping，能在多目标条件下搜索，甚至还能表现出某种像药化学家一样思考的错觉。

但时间稍微拉长一点，大家也会慢慢意识到，生成能力本身并不是终点。

因为在真实项目里，一个分子的价值，从来不是“看起来新不新”，而是它能不能被合成、能不能被验证、能不能接出后续的 SAR、能不能在项目约束下继续往前走。

也就是说，生成式模型真正的分水岭，并不在于它能不能画出很多分子，而在于它能不能交付分子。

这两者之间，看起来只差了两个字，实际上差的是整套问题设定。

前者更像一个开放式创造任务，强调模型的表达能力和搜索能力；后者则要求模型正面面对药物发现里的现实约束：反应可行性、building block 可得性、路线复杂度、项目节奏、性质权衡、实验反馈，甚至失败历史。

一旦把这些东西都放回去，生成问题就不再只是我能设计出什么，而变成什么样的分子，值得被真正做出来。

我觉得这才是小分子 AIDD 里生成式模型真正值得进入深水区的地方。不是继续追求更漂亮的 novelty，而是开始对 deliverability 负责。

04｜闭环系统最重要的，不只是更快，而是更会沉淀知识

过去大家谈 closed loop，更多是在讲效率：怎样用更少轮实验找到 hit，怎样更高效地做主动学习，怎样把 design–make–test–analyze 的流程自动化。

这些都很重要，尤其对平台建设来说，效率提升本身就是价值。

但如果只停在这里，我总觉得还是不够。因为药物发现真正稀缺的，不只是更快地跑流程，而是从流程里长出知识。

一套真正高级的闭环系统，不应该只是不断吐出下一批候选分子；它还应该帮助我们逐渐回答一些更难的问题：为什么这个系列有效，为什么另一个系列失效，哪些失败是偶然噪声，哪些失败其实在暗示某种更稳定的规律，哪些局部经验能够跨项目、跨靶点、甚至跨实验室迁移。

换句话说，闭环最理想的目标，不只是 optimization loop，而是 knowledge loop。

这个区别看起来不大，但它其实决定了一篇工作最终停留在工程优化还是进入科学发现。

如果一个系统最后只是帮我们更快地找到一个答案，它当然有用；但如果它还能让我们更清楚地知道，答案为什么会是这样，那它的意义就完全不同了。

05｜AIDD 最终还是会回到真实世界

而所有这些变化，最后都在把 AIDD 推回一个更本质的问题：它到底要更靠近什么？

如果答案只是更靠近 benchmark，那很多事情已经做得很好了；如果答案是更靠近真实药物发现，那模型之外的很多东西就必须重新进入视野。

比如更真实的实验体系，更复杂但也更有价值的表型信息，更高维的细胞状态读出，更贴近人体生物学的验证路径，以及更早期地去考虑患者异质性和转化相关性。

这一步很难，也不如刷指标那样直接。但我越来越觉得，这可能才是 AIDD 最终绕不过去的方向。

因为模型能力再强，也不能自动替代生物学复杂性；结构再准，也不能自动解决人体相关性；生成再快，也不能自动回答这个分子在更真实的系统里究竟会发生什么。

从这个意义上说，AIDD 下一阶段最有价值的工作，可能并不是继续把某一个局部能力推到极致，而是想办法把化学、机制、实验和人类相关性放回同一个问题框架里。

这是真正困难的部分。

但也正因为困难，它才更可能孕育出真正高水平的创新。

End｜也许，我们真正该期待的，不只是更聪明的机器

如果今天再回头看 AIDD，尤其是小分子领域，我会觉得这个方向正在发生一种很有意思的变化。

一开始，大家关注的是模型够不够强。

后来，大家开始关注结构、多模态、生成和自动化。

而现在，真正值得认真对待的问题也许正在变成：这些能力，究竟有没有被放进一个足够真实的问题里。

这并不是说模型不重要。恰恰相反，我觉得模型今天比任何时候都更重要。只是它终于开始被要求放在一个更严格、也更接近真实发现过程的坐标系里被审视。

在这个坐标系里，好的工作不只是更会预测，而是更能解释；不只是更会生成，而是更能交付；不只是更会自动化，而是更能沉淀知识；不只是更像一个 AI 任务，而是更像一个真正的药物发现问题。

回头看，AIDD 这些年的热闹，很容易让人产生一种错觉：好像只要模型继续变大、结构继续变准、生成继续变强，药物发现就会自然向前推进。

但真正做过项目的人都知道，现实从来不是一条平滑的技术曲线。很多时候，决定一个分子命运的，不是它在图上看起来有多漂亮，而是它能不能被合成、能不能被解释、能不能在更复杂的生物体系里站得住。

也因此，我越来越相信，AIDD 下一阶段最重要的创新，不会只是让机器更聪明，而是让整个发现过程变得更诚实：更尊重物理约束，更面对实验现实，更靠近人类生物学，也更愿意从一次次失败里沉淀出真正可迁移的知识。

如果说过去几年，我们主要是在教会机器如何设计分子；

那么接下来真正值得期待的，也许是它开始帮助我们回答另一个更难的问题：

什么样的分子，才真的值得被做出来。