多基因评分（PGS）和分子标记辅助选择（MAS）

大家好，我是邓飞，人类中多基因得分（PGS）这个方法，相当于动植物中的分子标记辅助（MAS）或者是基因组选择（GS）。虽然概念有所区分，但是理论都是相通的。下面是根据个人理解，介绍一下。

1，PGS分析流程介绍

第一步：搜集数据、整理数据

• 包括搜集GWAS的summary 结果
• 表型数据和基因型数据检测

第二步：验证和处理

• 群体结构，亲缘关系
• 查看共有变异（提升稀有变异）
• 消失和隐藏的遗传力
• 生物路径相关性分析

第三步：计算多基因评分和预测

• 选择显著性位点和权重
• 根据P值选择
• 对PGS如何影响性状进行可视化

第四步：检查表型的共享遗传结构

• 预测表型
• 表型相关：通过LD Score回归计算
• pleiotropy
• 多性状分析：MTAG

第五步：模型应用

• 预测个体风险
• 孟德尔随机化分析
• genetic confounding
• 基因与环境互作

2，多基因评分

Polygenic score，什么是PGS？

什么是多基因评分？多基因评分（PGS）是多个遗传位点与表型之间关系的数值总结。PGS有时被称为多基因谱评分、遗传谱评分、基因型评分，或者在讨论疾病时，被称为多基因风险评分。我们采用更中性的polvgenic评分，因为当我们讨论非疾病相关的行为表型时，用“风险”来表述就不那么直观了。Polvgenic得分直接来自我们在第4章中概述的GWASs中的全基因组关联。我们使用这些数据的汇总统计数据来估计单核苷酸多态性（SNP）如何结合来解释感兴趣的特征。

实际上，PGS是整个基因组表型相关等位基因的线性组合，通常由GWAS效应大小加权。因此，这是一个单一的定量指标，可以解释为个体相对于群体的表型遗传倾向的指标。对于我们感兴趣的大多数性状而言，单个SNP是弱预测因子（效应比较小）。复杂的性状与许多遗传变异有关，每一个变异都只占变异的一小部分。PGS是一种跨基因组聚合这些信息的解决方案。

一般来说，我们可以将一个人的多基因得分定义为一个人在M基因座的基因型的加权和。个体i的PGS可以计算为每个SNPj=1的等位基因计数A（0、1或2）的总和。⋯..M、 乘以重量w，

（类似GS中的间接法，比如rrBLUP、Bayes系列方法，根据SNP效应值进行累加得到育种值）

3，分子标记辅助选择（MAS）

利用与目标性状紧密连锁的分子标记 (如 SNP) 进行间接选择，替代或辅助传统表型选择 。分子标记来源于主效QTL或者GWAS得到的大效应位点或者已知基因的信息，特点是效应比较大或者是质量性状（孟德尔性状）。 MAS应用比较好的领域：通过检测基因或者QTL存在与否来判断目标性状是否存在，进而进行选择，比如玉米抗锈基因、花生高油酸基因、水稻抗稻瘟病基因、小麦抗条锈病基因、猪的抗蓝耳病、牛的抗乳房炎以及鱼类的抗柱状病等应用，这些目标性状由一个或者几个主效基因/QTL控制，分子标记与目标性状紧密连锁，能通过标记快速筛选优良个体，跳过复杂的表型鉴定步骤。通过标记，将多个优良基因聚合，在种质早期进行筛选，这种分子育种方法在动植物育种中被广泛使用。

MAS应用不太好的领域：挖掘的基因有效应，但不太大，控制性状的基因很多，性状属于偏数量性状，这些位点应用范围就很有限，不同群体背景差异很大，存在基因与环境互作（不同年份、不同地点差异很大），位点效应有差异，只选效应大的效果有限，全部都选误差很大，食之无味弃之可惜是也。常规的做法，用逐步回归的方法选择位点数和解释度最佳的组合，作为预测模型，还要考虑LD连锁导致的共线性问题。

4，MAS做不好的我PGS来做

优势1：挖掘数据的良方。PGS在做分析时，使用summary result结果，就是GWAS的分析结果，包括effect和pvalue，利用大样本（5万~10万）或者超大样本（10万~100万）对某个性状挖掘的GWAS数据，包括很多稀有变异的结果，然后对自己的验证群体进行筛选最优组合，这样效果很好，毕竟从金矿中挖金子比在海水里挖金子更靠谱。动植物育种中，可以充分借鉴已有的研究成果，将相关的基因、结果、引物搜集起来，现在很多物种都有现成的数据库，再结合自己的群体，收集基因型和表型数据作为验证群体，用于挖掘可靠的位点数据（建模），后面进行应用（预测）。

优势2：预测模型的利器。对于找到的位点组合，比如50个位点，效应值有大有小，不用通过累计求和的形式进行计算，不用通过逐步回归的形式进行计算，直接用PRS的工具进行计算，充分考虑连锁、Effect、Pvalue等因素，得到最好的结果。

总结：

1，之前有个误区，分子标记辅助只对主效基因有帮助，科研文章中定位的很多基因和位点应用价值有限，真正有应用价值的是对应的主效基因，可以做回交育种、可以做转基因、可以做基因编辑。但是，很多性状都是由很多基因控制的，其中的主效基因解释百分比也很低，在应用中只有西瓜芝麻一起抓才能有好的效果。如何一起抓？PGS更靠谱。

2，对于物种GWAS和QTL数据库的应用，现在很多物种都有各种性状的数据库，对于这些数据库的应用，之前的误区在于不能直接使用，所以就是没用。可以借鉴PGS的思路，不能直接拿来用，因为群体结构等各种因素，可以局部验证筛选后使用。具体来说，把GWAS的summary result下载下来，用自己的群体做一下验证（需要检测对应的基因型和表型），然后筛选出适合自己群体的子集，进行后面大群体的预测。

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