Science｜AI设计蛋白质可改变医学和材料科学

2024年10月16日，Science发表文章AI designer proteins could transform medicine and materials，评述了今年诺贝尔化学奖（利用人工智能设计出前所未有的蛋白质）的最新成果，这些新型蛋白质在医学、技术和环保等领域展现出巨大潜力。

诺贝尔奖通常表彰的是几十年前的卓越成就。但今年的化学奖却是一个例外，它颁发给了刚刚开始展现其潜力的最新成果：利用人工智能技术设计出前所未有的蛋白质。蛋白质作为生命的主力分子，在自然界中存在着数百万种，而新颖的蛋白质则有望为医学和技术领域带来革命性的变化。新工具的出现已经让研究人员能够设计出用于疫苗和癌症治疗的蛋白质、人工污染吞噬酶，以及能够促进矿物生长的分子组合。斯坦福大学的蛋白质设计师Possu Huang表示：“我们才刚刚开始了解我们能制造什么。”

今年110万美元的奖金被分为两部分。一半由谷歌DeepMind的John Jumper和Demis Hassabis获得，他们设计的人工智能程序AlphaFold几乎解决了蛋白质折叠问题，即根据蛋白质的化学序列预测其形状，进而预测其功能。2020年，Jumper和Hassabis的研究表明，AlphaFold 2是在庞大的蛋白质结构及其氨基酸序列数据库中训练出来的，其预测蛋白质形状的能力在许多情况下不亚于X射线晶体学等直接对蛋白质进行成像的技术。另一半奖项则由华盛顿大学的David Baker获得，因为他解决了反向问题：从蛋白质的预期功能出发，设计出能够折叠成完成该功能的分子的氨基酸序列。

Baker曾表示，制造一种新型蛋白质的想法“有点像走在疯子的边缘”。但在2003年，他和同事们通过一款名为Rosetta的软件证明了这一想法的可行性。该软件通过梳理已知蛋白质结构的数据库，寻找对新的假定蛋白质有用的氨基酸位点。在早期的一次演示中，Rosetta成功地设计并合成了一种名为Top7的蛋白质，尽管这种蛋白质的形状在生物学上并无实际用途，但其意义却是革命性的。瑞士洛桑联邦理工学院的蛋白质设计师Casper Goverde指出：“我们现在几乎可以设计出任何我们想要的蛋白质形状。”

自Baker的早期实验以来，蛋白质设计软件已经融入了越来越强大的人工智能技术。例如，今年6月，Huang的团队报告了一个名为Protpardelle的模型，该模型不仅可以设计蛋白质的一般“骨架”，还可以设计其边缘的特定原子团--即对功能至关重要的所谓“侧链”。今年早些时候，麻省理工学院计算机科学家Bonnie Berger领导的研究人员也推出了一款名为OmegaFold的软件，该软件更擅长设计“孤儿”蛋白质，因为自然界中几乎没有近亲可以指导其设计过程。Berger表示：“如今的发展非常迅速。”

在疫苗领域，人工智能蛋白质设计已经初见成效。2020年，COVID-19大流行刚刚开始不久，华盛顿大学的研究人员就设计出了能附着于SARS-CoV-2尖峰蛋白特定部分的蛋白质，阻止病毒穿透人体细胞。他们利用这一发现设计出了一种疫苗，该疫苗将数十个关键蛋白部分的复制排列在蛋白核心周围，以训练免疫系统识别并灭活SARS-CoV-2上的相同结构。经过成功的人体试验后，这种名为SKYCovione的疫苗去年被批准在韩国和英国使用，但由于疫情的缓解，其生产现已被搁置。华盛顿大学的研究人员还在研究其他疫苗，包括一种可能不需要每年接种的广谱流感疫苗，以及一种预防呼吸道合胞病毒的疫苗，这种病毒是婴儿和老年人的主要杀手。

此外，设计人员还在开发用于寻找癌细胞表面特殊分子并与之结合的蛋白质，以便化疗药物能够将其摧毁。化疗药物由设计好的类似病毒的蛋白质载体递送。然而，肿瘤细胞被一层由不溶性蛋白质组成的脂肪膜所包围，这使得研究人员很难测试溶液中的药物是否能最好地攻击它们。今年6月，Goverde报告说，他重新设计了膜蛋白，使其具有可溶性，同时保留了它们的所有常规功能。这将有助于研究人员利用这些蛋白找到针对真菌的抗体。

肿瘤并不是唯一的医学目标。Baker及其同事在五月份的一篇预印本文章中报告说，他们设计的蛋白质可以附着在眼镜蛇等蛇的毒液中，阻止它们与神经受体结合。当把这种蛋白质注射到小鼠体内时，它能中和毒素，保护动物免受通常致命剂量毒液的伤害。这种设计的蛋白质很小，因此比传统的大分子蛋白质更稳定，后者如果不冷藏会很快分解。研究人员设想了一种笔形注射器，在被蛇咬伤后可立即携带使用。

非医疗应用也在不断涌现。例如，2018年，现就职于俄勒冈大学的Parisa Hosseinzadeh和她的同事报告说，他们设计了一种蛋白质催化剂，可以通过帮助捕获有毒金属原子来保护食品生产免受污染。Hosseinzadeh的研究小组目前正在研究分解环境中塑料的酶。去年，魏兹曼科学研究院的蛋白质设计师Sarel Fleishman和他的同事们试图改进自然界中的酶，制造新的酶来帮助将农业废弃物转化为生物燃料。他们寻找被称为木聚糖酶的天然酶的最佳成分，并将它们混合搭配，制造出数千种新的木聚糖酶。Hosseinzadeh表示：“我们会看到越来越多的人努力利用蛋白质设计来定制酶，以完成我们希望它们完成的工作。”

人工智能蛋白质设计还能在其他方面造福环境。Baker的团队已经证明，提高捕捉二氧化碳的酶的效率是可能的，这一进展可能会带来更好的烟囱洗涤器来应对气候变化。他们现在正在准备研究是否能设计出捕捉甲烷的酶，甲烷是一种更强的温室气体。

更遥远的是，Huang的研究小组已开始考虑重新设计一种名为肌球蛋白的蛋白质，它能驱动肌肉收缩。他们希望用光而不是人体正常的化学燃料ATP来驱动肌肉收缩。如果这项工作取得成功，最终就能制造出以光为动力的人造肌肉。

Huang表示：“在现阶段，这更像是科幻小说。至少现在是这样。但以蛋白质设计的发展速度来看，也许不会太久。”

参考资料：

https://www.science.org/content/article/ai-designer-proteins-could-transform-medicine-and-materials

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