FDA最新定量吸入气雾剂(pMDI)指南解析，体外评价的"新七项"

2025年11月，FDA发布了最新版丙酸倍氯米松吸入气雾剂 (pMDI) 体外生物等效性评价指南。相比2023年8月版，体外评价体系发生了结构性调整——“仿真 APSD”和“溶出度”升级为必选，“喷射速度”和“蒸发速率”被移除。

总体结构对比

2025版7项路径 vs 2023版5项路径

核心变化

2025版通过增加两项必选研究，构建了更严格的体外评价体系，为豁免临床终点研究提供了可能。

七项体外评价指标详解

1、单次喷射含量（SAC）

测试时机：初期(B)、中期(M)、末期(E)

流速：28.3 L/min 或 30 L/min (2025版新增30 L/min选项)

统计方法：群体生物等效性(PBE)

评价目标：每喷剂量的一致性

2、空气动力学粒径分布（APSD）

测试时机：B 和 E

设备：级联撞击器（USP <601>）

数据要求：口含器、诱导口、各级撞击器、滤膜的药物沉积量

评价目标：药物在呼吸道不同部位的沉积分布

3、喷雾模式（Spray Pattern）

测试距离：两个不同距离 (至少相差3cm，范围3–7cm)

定量指标：椭圆度 + 面积（或 Dmax）

统计：PBE + 形状定性比较

评价目标：喷雾的几何形态与对称性

4、喷雾形态（Plume Geometry）

测试距离：采用喷雾模式测定中两个距离的较大距离为喷雾形态测试距离

定量指标：喷射角 + 喷射宽度

等效标准：几何均值比(T/R)落在90%–111% (2025版首次明确数值范围)

评价目标：喷雾离开口含器后的扩散形态

5、启喷与再启喷（Priming&Repriming）

依据：参比制剂 (RLD)标签规定的启喷/再喷次数

数据来源：可基于B阶段的SAC数据 (2025版新增说明)

统计：PBE

评价目标：模拟真实使用场景下的首次及恢复后的喷射稳定性

6、仿真APSD（Realistic APSD）——NEW

升级为“必选”

口-喉模型：不同尺寸（如小号、大号）

呼吸模式：弱呼吸、强呼吸

核心指标：ISM（撞击器沉积量）

辅助证据：MMAD、GSD、FPM

评价目标：不同患者人群的实际吸入表现

7、溶出度（Dissolution）——NEW

升级为“必选”

推荐设备：USP Apparatus 2/5 或 Transwell系统

方法要求：必须具有区分力（如能区分不同粒径）

比较方法：相似因子 f2

评价目标：药物颗粒在肺部的释放动力学

一句话总结

2025版将针对吸入气雾剂（pMDI）体外评价从5项扩展到7项，把“仿真APSD”和“溶出度”升级为必选，同时明确了喷雾形态的等效数值范围，并移除了“喷射速度”和“蒸发速率”。