使用SMARTS的生物等位替代物(KNIME和RDKit)

Question

我正在尝试创建一个KNIME工作流，它将接受一个化合物列表，并自动执行生物等位空间替换(我们将在这里使用以下示例:羧酸到四唑)。

注意:我使用以下工作流作为灵感：RDKit-生物异构物(myexperiment.org)。这使用文本文件作为智能输入。我似乎不能复制这里使用的SMARTS格式。

为此，我计划使用Rdkit单组分反应节点，它使用一组化合物作为输入来执行反应，并使用一个智能字符串来定义该反应。

我的问题是生成一个描述反应的工作智能字符串。

我想输入两个SDF文件(或另一种格式，不是特别附在SDF上)：一个与取代的基团(羧酸)和一个可能的生物异甾体替代物(四唑)清单。然后，我会将这两者结合在一起，并生成一个智能字符串，以便在Rdkit One组件反应节点中使用该反应。

注意:输入的SDF文件有一个附加点(例如，羧酸的*COOH)，它定义了要替换的组的附加位置。我怀疑这是我所经历的许多问题的原因。

到目前为止，我可以使用Indigo节点包中的反应生成器节点轻松地生成RXN格式的反应。然而，将此反应转换为被Rdkit单组分反应节点接受的智能字符串已被证明是很棘手的。

到目前为止，我已经尝试过：

1. 将RXN转换为SMARTS (分子型铸造节点)：给出以下错误代码：scanner: BufferScanner::read() error
2. 将源分子和目标分子转换为SMARTS (分子类型转换节点)：给出以下错误代码：SMILES loader: unrecognised lowercase symbol: y

- showing this as a string in KNIME shows that the conversion is not carried out and the string is of SDF format : `*filename*.sdf 0 0 0 0  0 0    0 V3000M V30 BEGIN` etc.

1. 首先将源和目标分子转换为RDkit (分子RDkit节点)，然后从RDkit转换为智能(RDkit到分子节点，SMARTS选项)。这将输出以下智能字符串：

- Carboxylic acid : `[#6](-[#8])=[#8]`
- Tetrazole : `[#6]1:[#7H]:[#7]:[#7]:[#7]:1`

这是我所能得到的。然后，我可以在这两个smarts字符串之间加入>> (output：[#6](-[#8])=[#8]>>[#6]1:[#7H]:[#7]:[#7]:[#7]:1)来创建SMARTS反应字符串，但这不被接受为Rdkit One组件反应节点的输入。

KNIME控制台中的错误消息:错误RDKit单组分反应0:40从SMARTS值创建反应失败:空警告RDKit一个组件反应0:40无效反应智能:缺失

请注意，智能字符串是最后一个选项(3)的字符串。生成与myexperiments.org实例 ([*:1][C:2]([OH])=O>>[*:1][C:2]1=NNN=N1)中使用的生成非常不同。通过这些转换，我似乎也丢失了附件点信息，这些信息可能会在工作流的其余部分引起问题。

因此，我正在寻找一种方法，在我自己的一组代换子上生成在示例中使用的智能字符串。显然不是一种选择。我还希望这个工作流只使用KNIME中可用的开源节点，而不使用专有节点(Schrodinger等)。

希望有人能帮我解决这个问题。如果你需要我当前的工作流程，我很乐意上传源文件，如果需要的话。

提前感谢你的帮助，

保持安全和健康！

-Antoine

Answer 1

您所描述的是模板生成，这是一个在化学反应预测和/或化学信息学中的反向合成方面的一致工作领域。我自己也不太熟悉KNIME，尽管我对RDKit有广泛的了解:您的最后一个选项(3)最接近于我认为可以使用的工作流。我会这么做的：

1. 将SDF中的取代对分子加载到RDKit分子中。
2. 将这些RDKit rdkit.Chem.MolToSmarts()对象导出为智能字符串rdkit.Chem.MolToSmarts()。
3. 将这些字符串连接到表单before_substructure>>after_substructure中以生成反应智能字符串。
4. 将此智能字符串加载到一个反应对象rxn = rdkit.Chem.AllChem.ReactionFromSmarts()中
5. 使用rxn.RunReactants() 方法生成生物等位取代产品。

不幸的是，您为RDKit单组分反应节点输入引用的错误在重要信息之前中断。在本地运行rdkit.Chem.AllChem.ReactionFromSmarts("[#6](-[#8])=[#8]>>[#6]1:[#7H]:[#7]:[#7]:[#7]:1")不会产生错误，这使我相信这是特定于KNIME节点功能的。

注意，[#6](-[#8])=[#8]和[*:1][C:2]([OH])=O之间的区别相对较小:前者代表O-C=O子结构，后者代表~COOH组。在后者的方括号内，:num指的是一个可选的“原子映射”数，它允许对反应物和产物原子进行一对一的映射。例如，[C:1][C:3].[C:2][C:4]>>[C:1][C:3][C:4][C:2]允许您跟踪哪种碳是在反应过程中，在可能重要的情况下。令牌[*:1]的意思是“任何原子”，相当于有机化学中的wavey线 (并且映射到#1)。

我只能想到[#6](-[#8])=[#8]和[*:1][C:2]([OH])=O可能有两种不同的情况：

• 你可以用甲基酸作为潜在的替代品(前者可能与后者相匹配，后者可能不一样--我不记得在这种情况下如何处理隐含的氢原子)。
• 输入结束/在质子化下。(COO- != COOH)

将这些反应智能转化为RDKit反应对象，并在输入分子对象上运行它们，可能会产生许多替代产品。注意:通常，在广泛的项目中，会有一些智能模板需要一定程度的手动干预--指示附件点、指定显式氢原子等等。如果您需要任何帮助或有任何问题，请不要犹豫地放弃评论，我会尽我所能帮助您解决具体问题。