Nature｜全球视角下的人类着丝粒变异与进化：突变热点与古基因渗入

摘要

着丝粒是确保细胞分裂过程中染色体准确分离的重要染色体区域，但其高度重复的序列历来阻碍了其完整的组装和特征分析。因此，个体、种群和进化背景中着丝粒多样性的全谱至今仍大多未被充分探索。论文通过组装和表征来自5个大陆和28个族群的2110个着丝粒，填补了这一知识空白。利用针对着丝粒定制的生物信息工具，研究识别出变异，包括226个着丝粒单倍型和1870个α卫星高阶重复变体。虽然大多数着丝粒具有单一动粒位点，但发现约6%拥有双动粒位点，少于1%拥有三动粒，这一点通过长读染色质剖析和多代遗传法得到证实。研究还表明，动粒体的位置与着丝粒的底层序列和结构密切相关。为了理解进化变化的本质，将这些着丝粒与人类全基因组参考联盟组装的5,747个着丝粒进行了比较。表明着丝粒的突变率变化为20倍，且部分着丝粒存在古人类渗入的证据。在一个4代、28个成员的家族中验证了这些突变率，并证明动粒位点是着丝体中突变最快的区域。提出了一个模型，揭示着丝粒序列与蛋白质之间的“军备竞赛”，动粒体位点内频繁突变，导致遗传和表观遗传景观的变化，最终加速这些关键区域的进化。

不同人类着丝粒的完整图谱和单倍型频率。来自CHM13的2156个完全组装着丝粒的序列、结构、甲基化模式、局部序列特征和单倍型频。所有着丝粒均可在 https://www.cencyclopedia.com 查看——一个互动且动态的着丝粒浏览器。

人类着丝粒的复杂序列和结构变异 人类着丝粒通常由一个或多个串联重复的α卫星HOR阵列组成，其中一个阵列作为动粒的所在位置。因此，我们区分了形成动粒和非动粒形成阵列，分别以CDR的存在或缺失来区分，并在数据集中确定了它们的长度。研究发现，形成动粒的阵列平均长度为2.5 Mb，最小的阵列仅为239 kb（在第21号染色体上），最大的阵列长度为7.5 Mb。长度变化最大发生在第6号染色体上，最小和最大相差21.5倍，而绝对长度差异最大出现在第18号染色体，差6.3毫巴。同一个体的动粒体形成阵列长度比较，显示它们平均长度相差仅1.5倍，且<1%的阵列比对应阵列大四倍以上

人类着丝粒间假定动粒位点的长度、分布和位置变化 功能性着丝粒在表观遗传学上由两个关键特征定义：含有组蛋白H3变异体CENP-A的核小体以及低甲基化DNA的底层结构域，称为CDRs。这些标记共同建立了独特的染色质基础，用于组装动粒体，这是一种多蛋白复合体，结合纺锤体微管以确保细胞分裂过程中染色体的忠实分离。虽然所有功能性着丝粒都会招募动粒，但对人体着丝粒位置、分布和组织的变异，尤其是跨不同单倍型结构和遗传祖先的变异，仍缺乏清晰理解。利用生成的完整着丝粒组装，试图确定着丝粒内的底层序列和结构如何影响动粒的位置和分布，以及这些结构是否会随群体分层。

着丝粒内古人类可能的渗入证据 为每个着丝粒构建了最大似然系统发育树，使用黑猩猩序列作为外群，假设黑猩猩与人类的分化时间为620万年。系统发育分析显示，古代和现代的进化事件共同塑造了人类着丝粒结构。研究发现，10号和21号染色体的次要单倍型显著丰富了古人类特异性k-mer，表明这些着丝粒中存在来自尼安德特人和丹尼索瓦人的基因转入DNA。

推测动粒位点内加速突变率导致其位置、分布和序列组成在不同世代间发生变化

为了验证跨多代着丝粒突变率，研究利用了最近生成的四代谱系谱系（CEPH 1463）中的28个近完整基因组组装。在着丝粒区域内识别了206个新出现的SNV，跨越四代，并通过原始PacBio HiFi和ONT读数以及可能时向下一代传输进行了验证。发现突变率会因底层序列而异。

总结

研究提出了一个着丝粒突变与进化的模型，整合了全球人群中观察到的遗传和表观遗传变异，以及近代人群中的突变景观。在该模型中，发现通过CDR和CENP-A染色质富集标记的假定动粒位点，通常位于着丝粒α卫星HOR阵列中最高度相同且最均匀的序列中。由于其高度的序列同质性和均匀性，该区域容易发生单核苷酸和结构层面的突变，这些突变改变了其位置、分布和长度，并随着时间推移导致遗传和表观遗传景观的变化。未来需要进行基于细胞的检测方法，以识别影响着丝粒多样性的突变过程，以证实这一假说。

数据库

Cencyclopedia 是一款交互式可视化工具，允许我们研究人类着丝粒之间的序列、结构、表观遗传景观及进化关系。

首先选择一条染色体，着丝粒单倍型图的可交互操作，包括通过悬停查看连续体名称、大陆群及性别信息，以及利用Plotly模态栏进行缩放、平移或重置图像。用户只需使用点击、悬停和拖拽等直观操作即可实现数据的详细查阅与视图的灵活调整。

参考

• • https://www.cencyclopedia.com
• • Gao, S., Oshima, K.K., Chuang, SC. et al. A global view of human centromere variation and evolution. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10841-9