Nat. Med. | 人工智能临床决策支持系统辅助遗传性视网膜疾病诊断：一项多中心随机试验

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遗传性视网膜疾病（Inherited Retinal Diseases，IRDs）是一类由单基因突变导致的致盲性疾病，其精准诊断通常依赖复杂的临床表型分析、遗传检测以及多学科专家协作，导致诊断周期长、费用高且医疗资源需求巨大。研究人员开发了一种人工智能临床决策支持系统Retina4IRD，可根据彩色眼底照片、光学相干断层扫描（OCT）及患者临床信息预测17类遗传基因型，为遗传检测前的临床诊断提供辅助。该系统基于RETFound预训练视觉基础模型构建，在来自中国、韩国和波兰9家中心的1843例经基因检测确诊患者数据上完成训练和验证。随后，研究人员进一步开展一项多中心随机临床试验，共纳入300例疑似遗传性视网膜疾病患者，对比Retina4IRD辅助专家诊断与专家单独诊断的真实临床效果。结果显示，Retina4IRD辅助组Top-5基因预测准确率达到88.5%，显著高于专家单独诊断组的67.3%，同时明显改善后续诊疗决策质量，证明该系统能够作为遗传检测前的重要临床决策支持工具，提高遗传性视网膜疾病精准诊断效率。

遗传性视网膜疾病是一类导致儿童及劳动年龄人群视力丧失的重要原因，目前已发现超过300个相关致病基因。随着基因治疗不断取得突破，准确识别患者的致病基因已经成为制定精准治疗方案、判断预后及遗传咨询的重要前提。然而，目前IRD诊断主要依赖眼底检查、OCT、遗传检测及家系分析等多种检查手段，不仅需要经验丰富的眼科专家参与，还需要较长的检测周期和较高经济成本。全球范围内，仍有相当比例患者无法获得明确遗传学诊断，部分患者甚至因诊断延误而错失最佳治疗窗口。

近年来，人工智能在糖尿病视网膜病变、青光眼及黄斑变性等眼科疾病筛查中取得显著成功，但针对遗传性视网膜疾病基因预测的研究仍十分有限。目前最具代表性的Eye2Gene虽然能够预测部分致病基因，但主要依赖价格较高、基层医疗机构难以普及的自发荧光成像设备，且缺乏真实临床随机试验验证。因此，研究人员希望建立一种基于常规眼底照片和OCT即可完成基因预测的人工智能系统，并通过随机对照试验验证其真实临床价值。

方法

研究采用两阶段设计。第一阶段构建Retina4IRD模型，收集来自中国、韩国及波兰9家中心1843例经二代测序确诊患者的数据，包括3376只眼的彩色眼底照片、OCT图像以及年龄、性别、家族史、发病年龄和病程等临床信息。模型采用RETFound预训练Vision Transformer作为图像编码器，分别处理彩色眼底照片和OCT，再结合临床信息完成17类基因型预测，并在多个独立国际数据集进行外部验证。第二阶段开展前瞻性、多中心随机临床试验，共纳入300例疑似遗传性视网膜疾病患者，随机分配至Retina4IRD辅助专家组和专家单独诊断组，以后续二代测序结果作为金标准，比较两组基因预测准确率及后续临床管理质量。

结果

Retina4IRD实现多模态遗传性视网膜疾病精准基因预测

研究首先建立了Retina4IRD人工智能系统。模型同时利用彩色眼底照片、OCT及患者临床信息进行分析，最终输出17类遗传基因型的概率排序，并给出Top-5候选基因，为医生后续安排遗传检测提供依据。

训练数据共包含1843例患者，其中中国数据占主体，同时纳入韩国和波兰独立验证队列。不同国家患者致病基因分布存在明显差异，例如中国患者以USH2A、CYP4V2和ABCA4最为常见，而波兰患者RPGR比例明显更高，韩国患者则呈现不同的遗传谱系。这种多国家数据使模型能够学习不同人群遗传特征，提高国际泛化能力。

模型结构方面，Retina4IRD分别建立彩色眼底照片和OCT预测模型，再融合年龄、性别、发病年龄、病程及家族史等临床信息，通过集成学习生成最终预测结果。整个流程模拟眼科专家诊断思路，即首先观察眼底和OCT表现，再结合患者临床信息综合判断最可能致病基因。

图1: Retina4IRD整体研究设计及多中心随机试验流程。

图2: Retina4IRD多模态人工智能模型总体架构。

Retina4IRD在多国数据集保持稳定高准确率

模型首先在内部测试集中进行验证。结果显示，17类基因预测总体表现优异，大部分可治疗基因类别均取得较高准确率，其中USH2A、ABCA4、RPGR等主要基因均能够稳定识别。

进一步在中国7家医院外部数据集中验证后，Retina4IRD Top-5基因预测准确率达到85.6%，内部测试集则达到90.4%。研究人员随后继续在韩国和波兰数据集中验证，Top-5准确率分别达到90.1%和82.5%，说明模型具有良好的跨国家泛化能力。

研究进一步分析不同信息来源对模型性能的影响。结果发现，仅利用彩色眼底照片即可取得较高准确率；加入OCT后性能进一步提高，而继续加入年龄、病程及家族史等临床信息后，整体性能仅有轻微提升。这说明眼底影像本身已经包含丰富遗传学信息，而OCT则进一步增强模型对不同遗传类型之间细微结构差异的识别能力。

值得注意的是，仅采用OCT图像时，模型性能已经接近完整模型，说明视网膜微结构改变对于遗传性视网膜疾病基因预测具有重要价值。同时，Retina4IRD还能有效区分遗传性视网膜疾病与表现相似的非遗传性疾病，曲线下面积达到0.994，具有较高临床应用价值。

模型可解释性分析进一步显示，Retina4IRD关注区域主要集中于视网膜病变区域，删除这些高关注区域后模型预测能力迅速下降，而仅恢复这些区域即可恢复预测性能，说明模型真正学习到了与疾病相关的重要影像特征，而不是依赖背景信息完成判断。

图3: Retina4IRD在内部、外部及国际数据集上的基因预测性能及模型可解释性分析。

多中心随机临床试验证实Retina4IRD显著提升临床诊断水平

为了验证人工智能系统在真实临床环境中的实际价值，研究人员进一步开展了一项前瞻性、多中心随机临床试验。研究共筛查407例疑似遗传性视网膜疾病患者，最终300例符合纳入标准，并按照1:1随机分配至Retina4IRD辅助专家组和专家单独诊断组。所有患者均接受标准眼底照相、OCT检查以及后续二代测序，最终以基因检测结果作为诊断金标准。

295例完成全部检查的患者进入最终分析，两组患者年龄、性别、病程及家族史等基线特征保持一致，因此具有良好的可比性。

研究主要评价指标为Top-5基因预测准确率，即真实致病基因是否出现在医生给出的前五位候选基因中。结果显示，Retina4IRD辅助组Top-5准确率达到88.5%，明显高于专家单独诊断组的67.3%，达到预设主要终点。

进一步分析Top-1至Top-4预测准确率，同样均表现出明显优势。其中Top-1准确率由22.4%提高至37.8%，Top-2、Top-3及Top-4准确率也均显著提高。这说明Retina4IRD不仅能够增加正确基因进入候选列表的概率，也能够帮助医生更加准确地排序最可能致病基因，提高遗传检测效率。

不同医院亚组分析结果同样保持一致。例如，在上海总医院，Retina4IRD辅助组Top-5准确率达到91.1%，明显高于对照组；北京同仁医院Top-1准确率提升最为明显；四川大学华西医院辅助组甚至实现100%的Top-5准确率。这说明Retina4IRD具有良好的跨医院稳定性。

图4: 多中心随机临床试验设计及Retina4IRD辅助医生诊断结果比较。

AI辅助显著改善医生诊疗决策

除了提高基因预测准确率，研究人员进一步分析Retina4IRD是否能够真正改善医生临床决策。

结果显示，在未查看人工智能结果之前，AI辅助组医生自身的Top-5预测准确率为68.2%，与对照组67.3%几乎完全一致，说明两组医生初始诊断能力没有差异。

然而，当医生查看Retina4IRD提供的候选基因排序后，最终Top-5准确率立即提高至88.5%，相比自身初始判断提高超过20个百分点。这说明Retina4IRD真正发挥了临床决策支持作用，而不是简单替代医生完成诊断。

研究进一步统计医生修改诊断意见的情况发现，在Retina4IRD辅助下，93.6%的诊断修正属于正确修正，而错误修正仅占13.9%，最终净获益达到79.7%。也就是说，人工智能提供的信息大多数情况下能够帮助医生修正错误判断，而很少导致正确判断变成错误。

研究人员还进一步建立综合临床管理评分，从治疗机会、随访计划、遗传咨询以及全身系统评估四个方面评价最终诊疗方案。

结果显示，AI辅助组综合管理评分达到37.7分，而专家单独诊断组仅为28.5分，四个评价维度均明显优于对照组。这说明Retina4IRD不仅帮助医生找到正确致病基因，更进一步改善患者后续管理策略，包括是否适合基因治疗、是否需要进入临床试验、是否应接受遗传咨询以及是否需要进一步全身检查等多个方面。

整个随机试验过程中未观察到任何与人工智能系统相关的不良事件，证明Retina4IRD能够安全融入现有临床诊疗流程。

图5: Retina4IRD辅助医生提高基因预测准确率及优化临床管理决策。

讨论

本研究开发了Retina4IRD人工智能临床决策支持系统，并首次通过多中心随机临床试验证实其能够显著提高遗传性视网膜疾病的基因预测准确率，为人工智能在罕见遗传病精准诊断中的临床应用提供了高质量证据。不同于传统依赖复杂遗传检测和多学科会诊的诊断模式，Retina4IRD利用临床常规检查即可生成致病基因候选列表，为后续遗传检测提供明确方向，使人工智能真正融入现有临床工作流程，而非替代医生完成诊断。

研究的重要创新之一，是将彩色眼底照片、OCT和临床信息进行多模态融合，并结合RETFound视觉基础模型进行训练。与此前依赖眼底自发荧光成像等专用设备的模型相比，Retina4IRD采用基层医院普遍配备的彩色眼底照相和OCT设备即可完成预测，大大降低了应用门槛，也提高了基层医疗机构开展遗传性视网膜疾病筛查的可行性。同时，模型重点关注15类已有基因治疗或临床试验的可干预基因，更符合当前精准医疗的实际需求。

另一项重要发现来自随机临床试验。研究表明，即使参与试验的均为具有丰富经验的视网膜专科医生，遗传性视网膜疾病的基因型预测仍具有较高难度。而Retina4IRD能够显著提高医生诊断准确率，并改善后续治疗、遗传咨询及临床试验推荐等管理决策，说明人工智能不仅能够辅助图像分析，更能够在复杂罕见病诊疗中承担真正的临床决策支持角色。这也是目前遗传性视网膜疾病领域少数经过随机对照试验证实临床价值的人工智能系统之一。

研究人员同时指出，Retina4IRD目前仍定位于遗传检测前的临床决策支持工具，而不能替代基因测序及遗传咨询。当前模型覆盖17类基因型，虽然已经涵盖约60%的临床病例，但随着更多基因治疗不断出现，未来仍需持续扩展支持的基因范围。此外，目前随机试验主要在中国开展，虽然韩国和波兰外部数据验证显示良好泛化能力，但仍需更多跨国家、多种族、多医疗体系的前瞻性研究进一步验证长期临床价值。未来，结合更丰富的多模态信息和更广泛的人群数据，Retina4IRD有望进一步发展成为覆盖遗传筛查、精准诊断、治疗推荐及长期随访的综合性人工智能眼科诊疗平台。

整理 | DrugOne团队

参考资料

Jia, H., Qian, B., Qu, Y. et al. AI-based clinician decision support system for diagnosis of inherited retinal diseases: a multicenter, randomized trial. Nat Med (2026).

https://doi.org/10.1038/s41591-026-04545-w

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