TargetMol泛素化——MG-132，多通路调控细胞凋亡

1. MG-132介绍

MG-132，别名Z-LLL-al、Z-Leu-Leu-Leu-CHO、MG132。MG-132是一种26S蛋白酶体抑制剂（IC50 = 100 nM），具有细胞渗透性、可逆性。通过抑制蛋白酶体导致泛素化蛋白累积，间接诱导自噬并触发细胞凋亡。

MG-132分子结构式

2. 背景介绍

26S蛋白酶体是细胞内最主要的蛋白质降解系统，负责选择性降解泛素化标记的蛋白质，在维持蛋白质稳态、调控细胞周期、信号转导及应激反应等过程中发挥核心作用。泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin–proteasome system, UPS）不仅参与短寿命蛋白的更新，也可降解大量长寿命蛋白，是细胞内蛋白质质量控制的关键通路之一。其功能失衡与肿瘤发生、神经退行性疾病及炎症反应等多种病理过程密切相关，因此被认为是重要的药物干预靶点[1]。

泛素-蛋白酶体途径示意图[1]

MG-132是一种具有细胞渗透性和可逆性的肽醛类26S蛋白酶体抑制剂，主要通过可逆结合20S蛋白酶体β5亚基抑制其蛋白水解活性，从而导致泛素化蛋白在细胞内积累并诱导蛋白质稳态失衡。该过程可触发内质网应激及氧化应激，进而激活多条信号通路（如JNK、MAPK等），促进细胞凋亡。同时，蛋白酶体抑制还可作为一种补偿机制诱导自噬，通过上调Beclin-1、LC3等自噬相关蛋白促进自噬体形成。在一定条件下，自噬既可作为保护机制缓解蛋白毒性，也可与凋亡协同调控细胞命运[2]。

蛋白酶体抑制期间的细胞反应汇总[2]

3. 应用文献精选

3.1.

研究概览：

该研究围绕蛋白酶体抑制剂MG-132在脂质诱导细胞损伤中的调控作用展开，利用棕榈酸（sodium palmitate）诱导人血管平滑肌细胞（VSMCs）出现应激和衰老表型。结果表明，MG-132通过抑制蛋白酶体活性，显著激活细胞自噬过程，表现为LC3-II水平升高及自噬相关蛋白表达上调。机制上，其主要通过抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路，从而解除对自噬的负调控。同时，MG-132处理可有效降低细胞衰老相关标志（如β-gal活性）并改善细胞功能状态。进一步研究提示，自噬在这一过程中发挥关键介导作用，抑制自噬会削弱MG-132的抗衰老效应。该研究揭示了MG-132通过“抑制PI3K/AKT/mTOR—激活自噬—延缓细胞衰老”的分子机制，为其在代谢相关血管疾病中的潜在应用提供了理论依据[3]。

MG-132通过PI3K促进由棕榈酸钠诱导的VSMCs自噬[3]

3.2.

研究概览：

该研究以人神经母细胞瘤细胞系SH-SY5Y为模型，探讨蛋白酶体抑制剂（如MG-132）诱导细胞凋亡的分子机制。研究发现，蛋白酶体抑制可显著促进细胞内超氧阴离子（superoxide anion）的生成，并进一步触发细胞凋亡过程。通过抑制NOX5或清除活性氧（ROS），可明显减弱蛋白酶体抑制剂诱导的氧化应激及细胞凋亡水平，表明NOX5介导的ROS生成在该过程中发挥关键作用。研究还发现，MG-132处理能增加NOX5（NOX家族成员）的表达，而siRNA介导的NOX5和BAPTA-AM 通过螯合钙抑制 NOX5，抑制了MG-132诱导的细胞凋亡和SH-SY5Y细胞中活性氧的产生[4]。

通过Western blot、基因表达检测（RT-PCR）以及RNA干扰技术（siRNA），证明了在SH-SY5Y细胞中，蛋白酶体抑制剂MG-132能够上调转录因子GATA2的表达，进而驱动促氧化酶NOX5的mRNA转录。实验结果强调了GATA2是介导MG-132诱导NOX5表达的关键中间分子，敲低GATA2后，MG-132诱导NOX5增加的效应被显著削弱。

蛋白酶体抑制剂（MG-132）通过增加SH-SY5Y细胞中GATA2的表达诱导NOX5 mRNA[4]

4. 参考文献

[1] Kisselev AF, Goldberg AL. Proteasome inhibitors: from research tools to drug candidates. Chem Biol. 2001 Aug;8(8):739-58. doi: 10.1016/s1074-5521(01)00056-4. PMID: 11514224.

[2] Albornoz N, Bustamante H, Soza A, et al. Cellular Responses to Proteasome Inhibition: Molecular Mechanisms and Beyond. Int J Mol Sci. 2019 Jul 10;20(14):3379. doi: 10.3390/ijms20143379. PMID: 31295808; PMCID: PMC6678303.

[3] Shu Z, Li X, Zhang W, et al. MG-132 activates sodium palmitate-induced autophagy in human vascular smooth muscle cells and inhibits senescence via the PI3K/AKT/mTOR axis. Lipids Health Dis. 2024 Sep 4;23(1):282. doi: 10.1186/s12944-024-02268-w. PMID: 39232759; PMCID: PMC11373134.

[4] Yamamuro-Tanabe A, Oshima Y, Iyama T, et al. Proteasome inhibitors induce apoptosis by superoxide anion generation via NADPH oxidase 5 in human neuroblastoma SH-SY5Y cells. J Pharmacol Sci. 2024 Jun;155(2):52-62. doi: 10.1016/j.jphs.2024.03.002. Epub 2024 Mar 27. PMID: 38677786.