J. Chem. Theory Comput. | 利用神经网络势预测环化反应路径的选择性

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反应机理搜索工具能够揭示反应体系中可能的产物与限速步骤。然而，包含多键协同变化的复杂反应（如天然产物合成中的关键环化步骤）常使机理探索变得困难。为解决这一问题，研究人员提出了一种适用于环化反应族的快速机理搜索策略。该方法结合了基于图的反应枚举机制与机器学习筛选模型，实现对复杂环化反应的高效探索。核心环节是利用神经网络势（Neural Network Potential, NNP）AIMNet2-rxn 对每个候选反应路径进行能量评估。研究人员系统评估了该NNP在预测反应活化能与立体选择性方面的性能，并成功重现了天然产物合成中的关键反应步骤。

计算化学的快速发展使研究人员能够通过机理建模深入理解化学反应的本质。机理搜索算法可基于初始反应物构建反应网络，预测可行的中间体与反应路径。目前主要存在三类策略：

• 基于物理的搜索方法：通过在势能面（PES）上连续扫描，寻找过渡态与中间体，如密度泛函理论（DFT）计算。
• 基于模板的方法：利用预定义的反应规则推断可行的基本反应步骤。
• 基于图的方法：通过修改分子图连接关系枚举可能的中间体，随后进行能量评估。

相比前两类方法，基于图的方案具有更高的通用性与自动化潜力，但其组合复杂度随体系原子数急剧上升，且难以处理立体异构体问题。这种限制在环化反应中尤为显著，因为此类反应往往涉及多键协同变化与严格的立体选择性。

为克服计算瓶颈，研究人员引入了神经网络势（NNP）作为DFT的替代方案。NNP通过机器学习近似原子间相互作用，可在保持接近DFT精度的同时极大降低计算成本。本文提出的框架——REVAMP（Reaction mechanism Exploration Via Automated Machine-learned Potentials），将基于图的枚举与AIMNet2-rxn结合，实现对环化反应路径的快速、立体选择性预测。

方法

REVAMP 的工作流程包括六个主要阶段：

• 图枚举与候选生成：

从定义的反应物出发，枚举所有可能的化学键重排，生成中间体结构。为覆盖复杂的环化反应，REVAMP采用“b4f4”策略，即最多断裂与形成4个化学键，从而捕捉如Diels–Alder、Claisen重排等多键协同反应。

• 热力学预筛选（MPNN快速过滤）：

研究人员训练了两个消息传递神经网络（MPNN）模型：

1. 一个用于预测分子的结构稳定性；
2. 另一个利用反应图（Condensed Graph of Reaction）预测反应能。

这一步骤以毫秒级速度筛除高吸热或不稳定的候选中间体，大幅减少后续计算负担。

• NNP能量评估与反应势垒预测：

通过AIMNet2-rxn快速计算候选反应的反应能与过渡态能垒。利用攀爬图像最小能量路径（Climbing Image NEB）算法在NNP势能面上定位过渡态。

• 立体化学枚举（Stereoenumeration）：

为弥补图枚举忽略手性的问题，REVAMP自动识别反应中潜在的手性中心与双键异构体，对立体异构体进行完全枚举与能垒计算，从而预测立体选择性。

• DFT精化计算：

对NNP筛选出的最低能垒路径，进一步进行DFT优化、单点能与IRC验证，确保能量面的一致性与准确性。

• 多步机理扩展：

使用修改的Dijkstra算法，以能垒作为边权重递归搜索多步反应路径，直到所有能垒超过30 kcal/mol为止，从而构建完整反应网络。

结果

AIMNet2-rxn的准确性验证

研究人员首先验证AIMNet2-rxn在预测活化能与过渡态结构上的准确度。选择两种典型的环化重排反应作为测试体系，比较NNP与DFT、GFN2-xTB结果。

结果显示，AIMNet2-rxn在活化能预测中的平均绝对误差为2.9 kcal/mol，显著优于GFN2-xTB（11.2 kcal/mol），且能准确重建DFT过渡态几何结构。这验证了REVAMP可基于NNP高效驱动机理探索。

内消旋Diels–Alder反应的立体选择性预测

REVAMP通过自动立体枚举和能垒计算，成功预测了两种内消旋Diels–Alder反应的选择性差异。

结果表明，REVAMP不仅能定量预测能垒差异，还能正确识别构象障碍导致的立体选择性消失现象。

天然产物合成关键步骤的机理复现

(1) Salvinorin A 合成中的关键Diels–Alder步骤

REVAMP成功捕获主产物路径，虽然次要异构体能垒仅高1.6 kcal/mol，但实验上仅检测到主要产物，说明计算与实际趋势高度一致。

(2) Endiandric Acid C 合成路径复现

该体系包含三步连续环化反应，REVAMP成功解析每一步的构象与立体控制规律，展示了方法在复杂机理推演中的鲁棒性。

讨论

研究人员提出的REVAMP框架展示了基于神经网络势与图枚举结合的反应机理自动化搜索新范式。

核心创新包括：

• 结合b4f4枚举与立体扩展，实现对复杂协同反应的全面覆盖；
• 通过MPNN与NNP的层级筛选显著降低DFT计算成本；
• AIMNet2-rxn的高精度保证了能垒预测的可靠性与结构一致性。

REVAMP目前的适用范围集中在中性闭壳层体系（C、H、O、N），尤其适用于环化、重排及电环反应。未来工作将拓展至金属催化反应与开壳层体系，并整合更广泛的NNP（如OMol25与AIMNet2-Pd）。

随着高精度NNP的持续发展，该框架有望成为药物与天然产物反应设计中预测选择性与筛选可行路径的重要工具。

整理 | DrugOne团队

参考资料

Casetti, Nicholas, Dylan Anstine, Olexandr Isayev, and Connor W. Coley. "Anticipating the Selectivity of Cyclization Reaction Pathways with Neural Network Potentials." J. Chem. Theory Comput. 2025.

https://doi.org/10.1021/acs.jctc.5c01161

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