Adv. Sci. | RESP2：不确定性感知的抗体优化AI

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针对传染病病原体发现治疗性抗体面临特殊挑战。理想候选物不仅需要具备治疗性抗体的常规特性（如特异性、低免疫原性），还必须能够对多个靶抗原突变体保持高亲和力。研究人员提出了RESP2，这是快速蛋白质工程系统（RESP）的增强版本，旨在发现能够同时对单一或多个抗原保持高结合力、并具备良好开发属性的抗体。研究人员首先在体外使用 Absolut! 抗体数据库和多种抗原的对接数据对该管道进行了验证。结果表明，RESP2始终能够识别出比训练集中任何序列对靶抗原结合更紧密的候选物，成功率≥85%，而主流生成式人工智能方法成功率≤1.5%。随后，研究人员以新冠病毒刺突蛋白受体结合域（RBD）为案例，发现了一种高度人源化的抗体，其对至少八种不同RBD变体均表现出中到高水平的结合力。这些结果展示了RESP2在应对不断进化靶点时的优势。研究人员还提供了一个Python工具包，便于用户在自身靶点任务中应用RESP2 。

针对快速变异抗原（如传染病和部分癌症相关抗原）的抗体发现是一项重大挑战。成功的抗体不仅需要具备良好的可开发性（如低免疫原性风险、良好的溶解性和稳定性），还需要对多个抗原变体表现出高亲和力，以实现广谱中和。

传统上，这类多参数优化主要依赖于耗时的实验方法。近年来，机器学习方法被用于预测亲和力或其他关键属性，从而加速这一过程。但这些模型在遇到与训练数据差异较大的新数据时，往往准确性下降。

研究人员在先前工作中提出了RESP，一个基于机器学习的抗体发现管道，能够识别与特定靶点高亲和结合的抗体。其特点是采用了不确定性感知模型，避免不当外推，并通过体外模拟定向进化寻找结合紧密的候选物。在此次研究中，研究人员对RESP进行了扩展，开发了RESP2，支持多抗原并行优化，并引入了两个新的不确定性感知模型，还整合了一个基于1.3亿条人源抗体序列训练的生成模型，用于评估候选物的人源性和可开发性。

相比之下，目前的零样本生成式AI方法虽然无需实验数据，但成功率波动大且往往偏低。基于物理的分子动力学模拟、能量打分和自由能扰动方法虽然可靠，但计算成本极高。综合来看，RESP2通过结合不确定性建模、定向进化和生成模型，在效率与可靠性之间实现了平衡 。

结果

RESP2管道设计

RESP2相较前一版本的提升包括：

• 文库生成与筛选：通过随机突变生成抗体可变区片段文库，并在多抗原条件下进行流式分选，采集增强结合力的亚群。
• 不确定性感知亲和力建模：采用变分贝叶斯神经网络（vBNN）、快速近似高斯过程（xGPR）和新开发的ByteNet-SNGP架构，对抗体-抗原序列对进行建模，预测结合能力，并量化预测不确定性。
• 体外模拟定向进化（ISDE）：在序列空间中迭代突变，并引入不确定性阈值，避免低置信度预测导致的误差累积。
• 多属性优化：通过生成模型SAM筛选候选序列，确保低免疫原性和良好溶解性，同时进行人源化处理。

合成数据验证

在Absolut! 抗体数据库的13种抗原上进行测试，RESP2始终表现出优于其他AI方法的成功率，≥85%，而流行生成式AI方法的成功率低于1.5%。这表明RESP2在多靶点、多参数优化方面显著优越。

实际案例：新冠RBD抗体发现

研究人员选择了对Delta变体RBD有有限亲和力的Delta-6抗体作为起点，利用RESP2进行单轮筛选和测序。结果发现了一种名为Delta-63的人源化抗体，对包括BA.2在内的多个RBD变体均展现出高亲和力，其中对BA.2的结合力达到纳摩尔级，而原始抗体几乎无结合活性。

流式细胞术与表面展示实验表明，Delta-63对10种RBD均显示更强信号，并能部分阻断RBD-ACE2相互作用。这说明其具备进一步开发为功能性中和抗体的潜力。

讨论

RESP2通过引入新的不确定性感知模型和改进的定向进化算法，实现了对多靶点和多属性的并行优化，显著提高了抗体发现的效率与可靠性。与现有方法相比，RESP2具备以下优势：

• 高成功率：在合成数据和真实案例中均表现出优于生成式AI的结果。
• 不确定性控制：有效识别模型无法自信预测的区域，避免过度外推。
• 多属性并行优化：不仅关注亲和力，还同时考虑免疫原性、人源性和溶解性等开发关键指标。

结论

研究人员提出的RESP2是一种先进的AI抗体发现管道，能够在多靶点和多属性条件下进行优化。其优势在于结合了不确定性感知建模、体外模拟定向进化与人源化生成模型，成功率显著优于现有的零样本或传统生成方法。在新冠RBD案例中的应用验证了其在应对快速变异靶点时的潜力。RESP2不仅为抗体研发提供了高效的计算工具，也为未来应对新兴病原体和复杂抗原提供了切实可行的解决方案 。

整理 | DrugOne团队

参考资料

J. Parkinson, R. Hard, Y. S. Ko, and W. Wang, “ RESP2: An Uncertainty Aware Multi-Target Multi-Property Optimization AI Pipeline for Antibody Discovery.” Adv. Sci. (2025): e04350.

https://doi.org/10.1002/advs.202504350

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