诺奖技术和高通量筛选双双找到新冠病毒的脉门

病毒依赖于其感染的细胞进行自身复制和进一步地入侵细胞、感染其它个体（用白眼狼称呼病毒不足为过）。病毒生命周期中一个重要的环节是根据其基因组指导合成新的病毒蛋白。这依赖于病毒感染的细胞中的核糖体作为蛋白合成机器。

在没有病毒感染的正常细胞中，核糖体沿着mRNA遵循严格限定的步伐-三个核苷酸构成的密码子进行移动。核糖体通常不会向前或向后移动1个或2个核苷酸的距离，这会造成“移码”现象，导致错误的翻译行为。但是冠状病毒和艾滋病病毒依赖特定的“移码”事件调节其病毒蛋白的水平。

▲冠状病毒后移一位，合成多聚蛋白ORF1ab

既然这个“移码”事件是病毒感染后特有的，探索其发生机制和筛选小分子抑制这一事件将有利于病毒抑制药物的研发。

苏黎世联邦理工学院研究团队采用冷冻电镜技术观察到病毒RNA通过自身“打结 (pseudokot)”的方式诱导核糖体“移码”事件的发生，并发现和验证了一个小分子美拉沙星(merafloxacin)可以降低细胞中新冠病毒的滴度，可作为潜在的药物分子。这一发现于2021年5月13日发表于Science杂志。

▲病毒RNA（黄色）会“打一个小结(pseudoknot)”（右下方，颜色最丰富的地方），产生张力，促进“移码”发生（绿色为tRNA，灰白色为核糖体，图片来源: Said Sannuga, Cellscape.co.uk / ETH Zurich, The Ban Lab）

http://mpvideo.qpic.cn/0bf2paafeaaa7eackte6jnqfa6gdkj4aauqa.f10003.mp4?dis_k=7b383d39bb1426689bdecab8c73e333a&dis_t=1642506141&vid=wxv_1869078272420970497&format_id=10003&support_redirect=0&mmversion=false

▲Youtube

另外，在2020年10月21日，耶鲁大学Junjie U Guo教授通过设计荧光素酶报告基因高通量筛选的方式，发现小分子化合物美拉沙星可以抑制核糖体“移码”事件，进而抑制新冠病毒的复制，记录于bioRxiv网站。很巧妙的策略。

一个是高大上的技术，一个是精巧的试验筛选，殊途同归。

而这个小分子Merafloxacin (1-ethyl-7-[3-(ethylaminomethyl)pyrrolidin-1-yl]-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid)的研究却不多，也许改造下可以成药，造福社会。

Reference

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7587830/

https://science.sciencemag.org/content/early/2021/05/12/science.abf3546

https://ethz.ch/en/news-and-events/eth-news/news/2021/05/the-achilles-heel-of-the-coronavirus.htmlhttps://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Merafloxacin