刘庄Biomaterials：奥沙利铂/NLG919前药脂质体实现肿瘤化学免疫治疗

吲哚胺2，3-双加氧酶1(IDO1)的高表达是肿瘤免疫抑制的主要原因，与大肠癌等疾病的预后不良有关。苏州大学刘庄教授团队将奥沙利铂前药(Oxa(IV))偶联磷脂与IDO1抑制剂烷基化NLG-919(AnLG)和商品脂质进行自组装，构建了双功能脂质体。得到的AnLG/Oxa(IV)Lip不仅能在还原性胞浆中释放细胞毒性奥沙利铂，引发癌细胞免疫原性细胞死亡(ICD)，而且能通过NLG919介导的IDO1抑制，有效地延缓色氨酸降解为免疫抑制剂犬尿氨酸。

体内药代动力学研究表明，这种AnLG/Oxa(IV)-Lip具有较长的血液循环时间，从而使高效的被动肿瘤归巢成为可能。这种ANLG/Oxa(IV)-Lip对皮下和原位CT26肿瘤均表现出良好的协同抗肿瘤效果，归因于显著启动了抗肿瘤免疫，增强了CD8+T细胞的浸润，激活了了细胞毒性细胞因子，下调了免疫抑制调节性T细胞的表达。

本文通过经典的脂质体制备方法，以OXA(IV)前药共轭磷脂、疏水烷基化的NLG919和商品脂质为原料，制备了一种免疫调节的脂质体纳米药物。所得的AnLG/Oxa(IV)-Lip一方面可以诱导肿瘤细胞有效的ICD，另一方面可以通过失活IDO1来逆转免疫抑制的TME。AnLG/Oxa(IV)-Lip利用其高效的肿瘤归巢能力，通过激发有效的抗肿瘤免疫，对皮下和原位小鼠结直肠肿瘤模型显示出协同治疗效果。

这项工作使用了一种简明的策略来构建脂质体纳米药物，并显著提高了包封率。此外，这项工作还提出了一种合理定制的结直肠癌联合治疗方法，通过将能够实现主要宿主的抗肿瘤免疫的治疗剂(例如奥沙利铂)与能够有效逆转免疫抑制TME的药物(例如NLG-919)协同结合来治疗结直肠癌。由于奥沙利铂具有诱导癌细胞ICD的一般能力，以及IDO1在多种实体肿瘤中的高表达表型，因此AnLG/Oxa(IV)-Lip有望成为一种有效的抗肿瘤脂质体纳米药物。这种脂质体纳米药物由于其固有的生物相容性、明确的结构和组成以及高度有效的治疗效果，在未来的临床转化中具有很大的前景。